計劃書編號TH HBV VV-001 (204852)
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT03866187
2020-05-01 - 2024-11-18
Phase I/II
召募中5
在感染慢性B型肝炎的成人病患中進行葛蘭素史克藥廠生物製劑部門HBV病毒載體及佐劑蛋白疫苗(GSK3528869A)的安全性、療效及與免疫生成性研究。
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試驗申請者
荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
適應症
慢性B型肝炎(CHB)感染
試驗目的
主要
針對NA療法中病毒抑制的慢性HBV感染病患，評估HBV病毒載體疫苗(prime-boost)及/或佐劑蛋白疫苗劑量遞增的安全性。
次要
-- 針對NA療法中病毒抑制的慢性HBV感染病患，評估HBV病毒載體疫苗(prime-boost)及/或佐劑蛋白疫苗劑量遞增的免疫生成性。
-- 針對NA療法中病毒抑制的慢性HBV感染病患，評估HBV病毒載體疫苗(prime-boost)及/或佐劑蛋白疫苗劑量遞增的療效。
下列條件下達成原理驗證(PoP)
1) 一個疫苗組至少15%病患(即80% CI下限至少15%)顯示qHBsAg降幅至少10倍(即1個log的差值)，或相較於第1天於第337天顯示HBsAg消失；或
2) 第337天一個疫苗組與相應對照組之間平均HBsAg濃度有10倍差異(即此條件為觀察到組間點估計值為降幅至少10倍而具統計意義，例如：80%的 CI比率，不包含1)。
-- 針對NA療法中病毒抑制的慢性HBV感染病患，評估HBV病毒載體疫苗(prime-boost)及/或佐劑蛋白疫苗劑量遞增的長期安全性。
藥品名稱
1.Chimpanzee adenovirus HBV vaccine,
2.Modified Vaccinia Ankara HBV vaccine,
3.HBc-HBs/AS01_B4,
2.Modified Vaccinia Ankara HBV vaccine,
3.HBc-HBs/AS01_B4,
主成份
Chimpanzee adenovirus HBV vaccine (ChAd155-hli-HBV)
HBc-HBs/AS01B-4
Modified Vaccine Ankara HBV vaccine (MVA-HBV)
HBc-HBs/AS01B-4
Modified Vaccine Ankara HBV vaccine (MVA-HBV)
劑型
IM
IM
IM
IM
IM
IM
IM
劑量
5x10^9 / 5x10^10
2x10^7 / 2x10^8
20-20 / 80-80
2x10^7 / 2x10^8
20-20 / 80-80
評估指標
主要
1.從接種疫苗起直到第337天發生不良事件(AE)：
--每次疫苗接種後7天內(從疫苗接種日到接種後6天)發生各主動追蹤局部與全身症狀。
--每次疫苗接種後30天內(從疫苗接種日到接種後29天)發生非主動追蹤AE。
--每次疫苗接種後30天內(從疫苗接種日到接種後29天)發生血液、生化或尿液分析實驗室數值異常。
--最後一劑後六個月內發生嚴重不良事件(SAE)。
--最後一劑後六個月內發生潛在免疫媒介疾病(pIMD)。
--最後一劑後六個月內發生肝病相關AE。
--最後一劑後六個月內發生特別關注血液不良事件(AESI)。
--最後一劑後六個月內發生需就醫事件(MAE)。
次要
1.免疫生成性
1)指定時間點對於病毒載體疫苗和佐劑蛋白疫苗HBV成分的免疫生成性。
-- 抗HBc抗體：血清陽性與濃度。
-- 抗HBs抗體：血清轉化與濃度；抗HBs≥ 10 mIU/ml 與≥ 100 mIU/ml。
-- HBc與HBs特異的CD4+ T細胞及CD8+ T細胞頻率；CD4+ T細胞有反應者、CD8+ T細胞有反應者。
2.療效
1) qHBsAg：相較接種前有≥ 0.5 的log降幅、≥ 12個log的降幅、HBsAg消失及log改變的病患人數。
2) HBsAg消失及抗HBs血清轉化的病患人數。
3) 各組的qHBsAg平均值。
3.安全性
1) 從疫苗接種起到第841天為止發生的AE
-- 整個研究期間發生任何SAE。
-- 整個研究期間發生與試驗疫苗有關連性的SAE。
-- 整個研究期間發生MAE。
-- 整個研究期間發生pIMD。
-- 整個研究期間發生肝病相關AE。
-- 出現血小板減少症(< 50,000 platelets/mm3) 伴隨自發性局部或全身性出血。
-- 發生貧血(Hb < 9.5 g/dl)。
-- 發生AE及SAE造成研究中斷。
2) 整個研究期間懷孕及紝娠結果。
3.再次要指標
1) 帶有初步解離HBs Ag - 抗HBs抗體免疫複合體HB的HBs Ag濃度。
2) 血清中HBcrAg濃度。
3) 血清中HBV RNA濃度。
4) 接種疫苗後2週對於ChAd155-hIi-HBV所含hIi成分的免疫反應。
-- 抗hIi抗體：血清陽性與濃度。
-- hIi特異性CD4+ T細胞或CD8+ T細胞反應陽性(每百萬個CD4+ T細胞或CD8+ T細胞)的病患人數。
5) 利用微陣列或PCR等技術，監測可能伴有HBsAg下降及/或可能由HBV病毒學抑制狀態轉化為HBV病毒及/或生化突破的miRNA概況。
6) 利用DNA定序等技術，探究宿主多態性(例如IL28、HLA-DP)與HBV清除之間的可能關聯性。
7) HBV RNA基因分型(定序) (若有足夠RNA材料)。
8) HBV-DNA定序與基因分型(每當有病患通報病毒突破，以及若有足量DNA材料)。
接種疫苗前與每次接種ChAd155-hIi-HBV後14天，在所有可取得的檢體中：
1) 抗ChAd155中和抗體：血清陽性與濃度。
2) Ad5六聯體特異性CD4+ T細胞與CD8+ T細胞：每百萬細胞的特異性CD4+或CD8+ T細胞頻率。
其他與選擇性第三目的相關的研究指標，可能於之後依照將採用的研究測定法加以定義。
1.從接種疫苗起直到第337天發生不良事件(AE)：
--每次疫苗接種後7天內(從疫苗接種日到接種後6天)發生各主動追蹤局部與全身症狀。
--每次疫苗接種後30天內(從疫苗接種日到接種後29天)發生非主動追蹤AE。
--每次疫苗接種後30天內(從疫苗接種日到接種後29天)發生血液、生化或尿液分析實驗室數值異常。
--最後一劑後六個月內發生嚴重不良事件(SAE)。
--最後一劑後六個月內發生潛在免疫媒介疾病(pIMD)。
--最後一劑後六個月內發生肝病相關AE。
--最後一劑後六個月內發生特別關注血液不良事件(AESI)。
--最後一劑後六個月內發生需就醫事件(MAE)。
次要
1.免疫生成性
1)指定時間點對於病毒載體疫苗和佐劑蛋白疫苗HBV成分的免疫生成性。
-- 抗HBc抗體：血清陽性與濃度。
-- 抗HBs抗體：血清轉化與濃度；抗HBs≥ 10 mIU/ml 與≥ 100 mIU/ml。
-- HBc與HBs特異的CD4+ T細胞及CD8+ T細胞頻率；CD4+ T細胞有反應者、CD8+ T細胞有反應者。
2.療效
1) qHBsAg：相較接種前有≥ 0.5 的log降幅、≥ 12個log的降幅、HBsAg消失及log改變的病患人數。
2) HBsAg消失及抗HBs血清轉化的病患人數。
3) 各組的qHBsAg平均值。
3.安全性
1) 從疫苗接種起到第841天為止發生的AE
-- 整個研究期間發生任何SAE。
-- 整個研究期間發生與試驗疫苗有關連性的SAE。
-- 整個研究期間發生MAE。
-- 整個研究期間發生pIMD。
-- 整個研究期間發生肝病相關AE。
-- 出現血小板減少症(< 50,000 platelets/mm3) 伴隨自發性局部或全身性出血。
-- 發生貧血(Hb < 9.5 g/dl)。
-- 發生AE及SAE造成研究中斷。
2) 整個研究期間懷孕及紝娠結果。
3.再次要指標
1) 帶有初步解離HBs Ag - 抗HBs抗體免疫複合體HB的HBs Ag濃度。
2) 血清中HBcrAg濃度。
3) 血清中HBV RNA濃度。
4) 接種疫苗後2週對於ChAd155-hIi-HBV所含hIi成分的免疫反應。
-- 抗hIi抗體：血清陽性與濃度。
-- hIi特異性CD4+ T細胞或CD8+ T細胞反應陽性(每百萬個CD4+ T細胞或CD8+ T細胞)的病患人數。
5) 利用微陣列或PCR等技術，監測可能伴有HBsAg下降及/或可能由HBV病毒學抑制狀態轉化為HBV病毒及/或生化突破的miRNA概況。
6) 利用DNA定序等技術，探究宿主多態性(例如IL28、HLA-DP)與HBV清除之間的可能關聯性。
7) HBV RNA基因分型(定序) (若有足夠RNA材料)。
8) HBV-DNA定序與基因分型(每當有病患通報病毒突破，以及若有足量DNA材料)。
接種疫苗前與每次接種ChAd155-hIi-HBV後14天，在所有可取得的檢體中：
1) 抗ChAd155中和抗體：血清陽性與濃度。
2) Ad5六聯體特異性CD4+ T細胞與CD8+ T細胞：每百萬細胞的特異性CD4+或CD8+ T細胞頻率。
其他與選擇性第三目的相關的研究指標，可能於之後依照將採用的研究測定法加以定義。
主要納入條件
1. 經主持人判斷，病患能夠且將會遵守計畫書的規定。
2. 在任何研究特定的程序執行前，已取得病患的書面知情同意。
3. 首次接種疫苗時年齡介於18 (含)至65 (含)歲的男性或女性。
4. 不具懷孕能力的女性病患可被納入本研究。不具懷孕能力定義為已接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或已停經。
5. 具有懷孕能力的女性病患如果符合下列條件，即可納入本研究：
-- 疫苗接種前30天內採取有效避孕措施，及
-- 篩選時懷孕檢測結果陰性，及
-- 已同意從篩選起直到完成各次疫苗接種後12週，繼續採取有效避孕措施。
6. 男性病患
-- 證實已接受雙側輸精管切除並確認無精子、睪丸切除術或患有無精子症，或
-- 同意從篩選起直到完成各次疫苗接種後12週，不從事任何陰莖陰道性交(並且為日常生活傾向)或同意使用保險套。
8. 為慢性B型肝炎患者，依照核准仿單/劑量接受高抗藥性類核苷酸類似物(例如ETV、TDF、TAF)治療至少24個月，並遵守醫囑。
9. 醫療史記載在其慢性B型肝炎HBeAg在 NA療法開始呈現陰性
10. 紀錄在過去24個月內依據當地臨床診斷具有HBV病毒抑制，並且篩選時檢測HBV DNA < 10 IU/ml。若無法取得結果，必須做兩次篩選檢測，兩次檢測至少相隔2週。只要HBV DNA在篩選時< 10 IU/ml，並且過去24個月沒有明顯升高，可允許HBV DNA微幅波動(≤ 100 IU/ml)
11. 紀錄在過去24個月內依據當地臨床診斷ALT濃度正常，並且篩選時檢測ALT ≤ 48 U/L。只要ALT在篩選時≤ 48 U/L，可允許ALT微幅波動(≤ 1.5 X ULN)。若無法取得結果，必須做兩次篩選檢測，兩次檢測至少相隔2週。ULN定義係依據當地實驗室參考範圍。
12. 過去24個月內無肝硬化臨床診斷(例如METAVIR計分制為F4，或Ishak纖維化分數≥ 6)。
13. 篩選時FibroScan TE 分數< 9.6 kPa 以及FibroTest 分數< 0.59。
14. 篩選時HBsAg 濃度> 50 IU/ml 以及抗HBs呈現陰性。
15. 篩選時抗HBc呈現陽性。
16. 篩選時HBeAg呈現陰性。
2. 在任何研究特定的程序執行前，已取得病患的書面知情同意。
3. 首次接種疫苗時年齡介於18 (含)至65 (含)歲的男性或女性。
4. 不具懷孕能力的女性病患可被納入本研究。不具懷孕能力定義為已接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或已停經。
5. 具有懷孕能力的女性病患如果符合下列條件，即可納入本研究：
-- 疫苗接種前30天內採取有效避孕措施，及
-- 篩選時懷孕檢測結果陰性，及
-- 已同意從篩選起直到完成各次疫苗接種後12週，繼續採取有效避孕措施。
6. 男性病患
-- 證實已接受雙側輸精管切除並確認無精子、睪丸切除術或患有無精子症，或
-- 同意從篩選起直到完成各次疫苗接種後12週，不從事任何陰莖陰道性交(並且為日常生活傾向)或同意使用保險套。
8. 為慢性B型肝炎患者，依照核准仿單/劑量接受高抗藥性類核苷酸類似物(例如ETV、TDF、TAF)治療至少24個月，並遵守醫囑。
9. 醫療史記載在其慢性B型肝炎HBeAg在 NA療法開始呈現陰性
10. 紀錄在過去24個月內依據當地臨床診斷具有HBV病毒抑制，並且篩選時檢測HBV DNA < 10 IU/ml。若無法取得結果，必須做兩次篩選檢測，兩次檢測至少相隔2週。只要HBV DNA在篩選時< 10 IU/ml，並且過去24個月沒有明顯升高，可允許HBV DNA微幅波動(≤ 100 IU/ml)
11. 紀錄在過去24個月內依據當地臨床診斷ALT濃度正常，並且篩選時檢測ALT ≤ 48 U/L。只要ALT在篩選時≤ 48 U/L，可允許ALT微幅波動(≤ 1.5 X ULN)。若無法取得結果，必須做兩次篩選檢測，兩次檢測至少相隔2週。ULN定義係依據當地實驗室參考範圍。
12. 過去24個月內無肝硬化臨床診斷(例如METAVIR計分制為F4，或Ishak纖維化分數≥ 6)。
13. 篩選時FibroScan TE 分數< 9.6 kPa 以及FibroTest 分數< 0.59。
14. 篩選時HBsAg 濃度> 50 IU/ml 以及抗HBs呈現陰性。
15. 篩選時抗HBc呈現陽性。
16. 篩選時HBeAg呈現陰性。
主要排除條件
1. 在接受第一劑試驗疫苗前30天內(第-29天至第1天)，曾使用此試驗疫苗以外之任何試驗性或未上市產品(藥物或疫苗)，或預計於研究期間使用。
2. 經由主持人判斷，有可能使肌肉注射(IM)不安全的任何病況。
3. 第一劑疫苗前六個月內，長期使用(定義為時間總長超過14天)免疫抑制劑或其他免疫修飾藥物(包括但不限於IFN)。針對皮質類固醇，此即平均prednisone ≥ 10 mg/day或等效藥物。吸入性或局部使用之類固醇則不在此限。
4. 第一劑試驗疫苗前3個月內，曾使用免疫球蛋白藥物與/或任何血液製劑，或預計於研究期間使用。
5. 隨機分配進入本研究前6個月內所使用全身性細胞毒性藥物、長期抗病毒藥物或中草藥物等，依主持人意見可能具有對HBV之作用。可允許接受流感或單純皰疹病毒(HSV)的抗病毒治療/預防療法。
6. 過去12個月內使用腺病毒/腺病毒載體或MVA載體疫苗。
7. 每劑疫苗前14天起直到每劑疫苗後30天期間內，預定使用/接種非試驗計畫所預期疫苗，流感疫苗為例外情況可於每劑疫苗前後7天內之外任何時間施打。
8. 篩選前2個月內接受具有腎臟毒性的藥物或腎排除競爭物治療，或預期病患在研究期間將接受前述任一治療。可允許接受TAF/TDF作為NA療法。
9. 病患於研究期間任何時候同時參與另一項臨床研究，並已使用或將使用試驗或非試驗疫苗/藥品(藥物產品或裝置)。
10. 肝硬化病史。
11. 肝臟代償不全病史。
12. 預計接受肝移植，或先前曾接受肝移植。
13. 個人或家族(一等親)自體免疫疾病的病史。
14. 有先天性或遺傳性免疫缺乏之家族病史。
15. 可能曾經因任何疫苗成分而惡化的過敏病史或任何反應。
16. 疑似或確認有肝癌或任何其他肝癌病史，或於篩選時：
-- 肝臟影像檢查有疑似病灶。
-- 甲型胎兒蛋白升高 > 50 ng/ml。
17.證實有其他病因導致現存的肝炎證據。
18. 篩選時血液及生化數值超出正常臨床範圍：
(1)生化檢測：
-- 腎絲球過濾率(GFR) < 60 ml/min
-- 膽紅素> 27.5 μmol/L
-- 男性為GGT > 65 U/L或女性為GGT > 45 U/L
-- ALT > 48 U/L
-- AST > 42 U/L
-- ALP > 125 U/L
(2)血液學：
-- 血紅素< 12.0 g/dl (女性)或< 13.5 g/dl (男性)
-- 紅血球(RBC)計數< 3.9 x 106 cells/mm3 (女性)或< 4.4 x 106 cells/mm3 (男性)
-- 白血球計數(WBC) < 3,500 cells/mm3或> 12,000 cells/mm3
-- 血小板< 140,000 cells/mm3
(3)INR > 1.2
-- 已知患有第一型糖尿病。
-- 篩選時身體質量指數(BMI) > 35 kg/m²。
-- 任何除了慢性B型肝炎以外的嚴重或現存的生理或心理疾病，經由主持人判斷會影響病患接受治療、評估或遵守計畫書規定。這類疾病可包括任何控制不佳的臨床上顯著的腎臟、心臟、肺臟、血管、神經、消化、代謝(糖尿病、甲狀腺異常、腎上腺疾病)、免疫缺陷異常或癌症。
-- 目前或曾有藥物濫用及/或酗酒病史，定義根據當地指引。
-- 呈現HIV陽性病患。
-- 懷孕或授乳女性。
-- 女性從篩選回診起直到第253天回診期間內打算懷孕或打算停止避孕措施。
-- 發燒及/或急性輕症(例如輕微腹瀉、輕微上呼吸道感染)，若能在疫苗接種時緩解，可依主持人判斷納入篩選。
2. 經由主持人判斷，有可能使肌肉注射(IM)不安全的任何病況。
3. 第一劑疫苗前六個月內，長期使用(定義為時間總長超過14天)免疫抑制劑或其他免疫修飾藥物(包括但不限於IFN)。針對皮質類固醇，此即平均prednisone ≥ 10 mg/day或等效藥物。吸入性或局部使用之類固醇則不在此限。
4. 第一劑試驗疫苗前3個月內，曾使用免疫球蛋白藥物與/或任何血液製劑，或預計於研究期間使用。
5. 隨機分配進入本研究前6個月內所使用全身性細胞毒性藥物、長期抗病毒藥物或中草藥物等，依主持人意見可能具有對HBV之作用。可允許接受流感或單純皰疹病毒(HSV)的抗病毒治療/預防療法。
6. 過去12個月內使用腺病毒/腺病毒載體或MVA載體疫苗。
7. 每劑疫苗前14天起直到每劑疫苗後30天期間內，預定使用/接種非試驗計畫所預期疫苗，流感疫苗為例外情況可於每劑疫苗前後7天內之外任何時間施打。
8. 篩選前2個月內接受具有腎臟毒性的藥物或腎排除競爭物治療，或預期病患在研究期間將接受前述任一治療。可允許接受TAF/TDF作為NA療法。
9. 病患於研究期間任何時候同時參與另一項臨床研究，並已使用或將使用試驗或非試驗疫苗/藥品(藥物產品或裝置)。
10. 肝硬化病史。
11. 肝臟代償不全病史。
12. 預計接受肝移植，或先前曾接受肝移植。
13. 個人或家族(一等親)自體免疫疾病的病史。
14. 有先天性或遺傳性免疫缺乏之家族病史。
15. 可能曾經因任何疫苗成分而惡化的過敏病史或任何反應。
16. 疑似或確認有肝癌或任何其他肝癌病史，或於篩選時：
-- 肝臟影像檢查有疑似病灶。
-- 甲型胎兒蛋白升高 > 50 ng/ml。
17.證實有其他病因導致現存的肝炎證據。
18. 篩選時血液及生化數值超出正常臨床範圍：
(1)生化檢測：
-- 腎絲球過濾率(GFR) < 60 ml/min
-- 膽紅素> 27.5 μmol/L
-- 男性為GGT > 65 U/L或女性為GGT > 45 U/L
-- ALT > 48 U/L
-- AST > 42 U/L
-- ALP > 125 U/L
(2)血液學：
-- 血紅素< 12.0 g/dl (女性)或< 13.5 g/dl (男性)
-- 紅血球(RBC)計數< 3.9 x 106 cells/mm3 (女性)或< 4.4 x 106 cells/mm3 (男性)
-- 白血球計數(WBC) < 3,500 cells/mm3或> 12,000 cells/mm3
-- 血小板< 140,000 cells/mm3
(3)INR > 1.2
-- 已知患有第一型糖尿病。
-- 篩選時身體質量指數(BMI) > 35 kg/m²。
-- 任何除了慢性B型肝炎以外的嚴重或現存的生理或心理疾病，經由主持人判斷會影響病患接受治療、評估或遵守計畫書規定。這類疾病可包括任何控制不佳的臨床上顯著的腎臟、心臟、肺臟、血管、神經、消化、代謝(糖尿病、甲狀腺異常、腎上腺疾病)、免疫缺陷異常或癌症。
-- 目前或曾有藥物濫用及/或酗酒病史，定義根據當地指引。
-- 呈現HIV陽性病患。
-- 懷孕或授乳女性。
-- 女性從篩選回診起直到第253天回診期間內打算懷孕或打算停止避孕措施。
-- 發燒及/或急性輕症(例如輕微腹瀉、輕微上呼吸道感染)，若能在疫苗接種時緩解，可依主持人判斷納入篩選。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
40 人
-
全球人數
148 人
