計劃書編號CA182-037
2009-08-01 - 2012-12-31
Phase III
終止收納6
一項隨機分配、雙盲、多中心的第III期試驗，以Brivanib相對於安慰劑作為經動脈化療栓塞術(TACE)之輔助療法，用於無法藉由手術切除肝細胞癌之病患：BRISK TA試驗
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試驗申請者
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
肝細胞癌
試驗目的
一項隨機分配、雙盲、多中心的第III期試驗，以Brivanib相對於安慰劑作為經動脈化療栓塞術(TACE)之輔助療法，用於無法藉由手術切除肝細胞癌之病患：BRISK TA試驗
藥品名稱
Brivanib (BMS-582664)
主成份
Brivanib (BMS-582664)
劑型
Tablet
劑量
200mg
評估指標
試驗評估和主要指標：本試驗的主要指標為整體存活率(OS)。整體存活率定義為從隨機分配至死亡日期的時間。如果失去追蹤，存活時間將以最後1日確知病患仍然存活的日期為準。
疾病惡化時間(TTDP)為本試驗的主要次要指標，其定義為所有接受隨機分配的病患，於首次接受經動脈化療栓塞術療法至疾病從中期惡化至晚期的時間。下列任何事件發生即代表疾病惡化至晚期：發生肝外轉移(N1, M1)、發生血管侵犯、死亡、肝功能惡化至Child-Pugh C級，以及行為能力狀態惡化2點且與肝臟疾病相關或為期> 2週。
疾病惡化時間(TTDP)為本試驗的主要次要指標，其定義為所有接受隨機分配的病患，於首次接受經動脈化療栓塞術療法至疾病從中期惡化至晚期的時間。下列任何事件發生即代表疾病惡化至晚期：發生肝外轉移(N1, M1)、發生血管侵犯、死亡、肝功能惡化至Child-Pugh C級，以及行為能力狀態惡化2點且與肝臟疾病相關或為期> 2週。
主要納入條件
納入條件
簽署受試者同意書
a) 在進行任何非一般病患照護而與試驗計劃相關的程序前，應以合乎法律及研究機構規範的方式，取得自願簽署並註明日期的受試者同意書。
目標族群
a) 經診斷罹患肝細胞癌(HCC)且符合下述條件之病患：
i) 經切片檢查證實為肝細胞癌(組織學或細胞學)，
或
ii) 經由三相動態、對比增強式電腦斷層腹部掃瞄或三相動態對比(釓化物)增強式核磁共振顯影，放射學證據顯示病灶動脈高血管性以及靜脈期灌注的肝細胞癌
與
(1) B型或C型肝炎血清學檢測陽性，
與
(2) 於診斷時α胎兒蛋白> 400 μg/L
b) 有一處病灶≥ 5公分，或是有4處或以上病灶的多結節性疾病(至少有一處直徑> 3公分)
c) 肝硬化分級(Child-Pugh) A級或B級的硬化狀態分數為7
d) 行為能力狀態(ECOG)0或1
e) 至少仍有12週的壽命
f) 能夠配合試驗計畫書規定的回診/程序。
身體與實驗室檢測結果
a) 適當的血液功能，包括嗜中性球絕對計數≥ 1,500/mm3，血小板計數≥ 60 x 109/L以及血紅素值≥ 8.5 g/dL
b) 適當的肝功能，包括血清總膽紅素≤ 3 mg/dL，血清白蛋白≥ 2.8 g/dL以及丙胺酸轉胺酶(ALT)與天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 研究機構規定正常值上限(ULN)的5倍
c) 澱粉酶及脂肪酶<研究機構規定正常值上限的1.5倍
d) 適當之腎功能，血清肌酸酐廓清率≤ 2.0 mg/dL
e) 凝血酶原時間(PT)：國際標準化比值(INR) < 1.7或凝血酶原時間(PT)超過對照組< 4秒
f) 2D心臟超音波測量之左心室射出分率(LVEF) ≥ 50%
g) ，在無持續支持性治療下，所有實驗室檢驗值穩定落在a)至f)所列之範圍；持續支持性療法包括輸血、凝血因子和/或血小板輸注、使用紅/白血球生長因子、白蛋白輸注、去氧熊膽酸(ursodeoxycholic acid)，或使用藥物治療以降低肝臟酵素/膽紅素等。
年齡及性別
a) 年齡為18歲以上之男性及女性
有生育能力的婦女(WOCBP)必須使用一種適當的避孕方式將懷孕的風險降到最低，以避免在整個試驗期間以及在使用最後一劑試驗藥物後12週內懷孕。有生育能力的婦女包含任何經歷過初經且未成功完成手術結紮(子宮切除手術，雙側輸卵管結紮術或雙側卵巢切除手術)或非停經後的女性。停經的定義為：
無其他原因下持續12個月(含)以上無經或
正接受賀爾蒙補充療法(HRT)的經期不規律女性，其濾泡刺激素(FSH)血清含量>35 mIU/mL。
使用口服避孕藥、其他賀爾蒙避孕裝置(陰道用品、避孕貼片或植入性或注入性產品)或機械製品如子宮避孕器或屏障性方法(子宮環、保險套、殺精劑)避孕或實行禁慾或其性伴侶不孕(如：輸精管切除)之婦女都應視為具有懷孕能力。
有生育能力的婦女在開始服用試驗藥物前72小時內，血清或尿液驗孕測試必須顯示為陰性反應(對人類絨毛膜性腺激素(HCG)之靈敏度至少為25 IU/L或等量)。
排除條件
性生活與生育狀態
a) 於整個試驗期間以及服用最後一劑試驗藥物後12週內，有生育能力的婦女不願意或無法使用可接受之避孕方式。
b) 已懷孕或哺乳中之婦女。
c) 收案時或在投予試驗藥物前，懷孕測試出現陽性反應之婦女。
d) 有生育能力之男性，其性伴侶為有生育能力的婦女，卻沒有使用有效的節育措施。
目標疾病排除
a) 電腦斷層掃瞄/核磁共振顯影上疾病呈瀰漫型態
b) 肝外病灶的存在
c) 主門靜脈*或大靜脈血栓或阻塞
d) 肝內或肝門靜脈分流
e) 曾因肝細胞癌進行任何經動脈化療栓塞術程序
f) 曾因肝細胞癌使用全身性治療
g) 曾有或近期有腹水或腦病變
病史與併存之疾病
a) 除了原位子宮頸癌、經治療之基底細胞癌、表層膀胱癌(Ta、Tis及T1)以外，先前或目前罹患之癌症其始發部分或組織學與肝細胞癌明顯不同者。任何癌症其前次治療距離本試驗開始超過5年者皆可納入。
b) 曾罹患心臟病者：
i) 無法控制之高血壓，定義為最佳照護下收縮壓仍大於150 mmHg或舒張壓仍大於90 mmHg者。
ii) NYHA (紐約心臟醫學學會)第3級與第4級充血性心衰竭(參閱附錄4)
iii) 在加入試驗前12個月內具活動性冠狀動脈疾病、不穩定或新診斷之心絞痛或心肌梗塞者
iv) 需接受除阻斷劑或毛地黃素以外之抗心律不整藥物以治療心律不整者
v) 心瓣膜疾病≥常見不良事件評估標準(CTCAE)第2級者
c) 連續兩次心電圖之QTc (Fridericia氏)皆> 450毫秒者(若QTc > 450毫秒，則應重複進行基期心電圖)
d) 過去6個月內曾發生血栓或栓塞事件者，如腦血管意外(包括暫時缺血性中風)、肺栓塞
e) 在進入試驗前4週內有出血事件≥常見不良事件評估標準(CTCAE)第3級
f) 在過去幾年有胃腸道出血病史，或經胃視鏡檢查發現有胃與十二指腸潰瘍或胃食道靜脈曲張者
g) 具難以癒合之傷口或潰瘍者，或3個月內曾發生骨折者
h) 3週內曾接受重大手術、開放性切片或發生嚴重創傷者，或1週內曾接受小型手術(如粗針穿刺切片或細針抽吸檢查)者
i) 曾進行器官移植或正在等待器官移植者
j) 無法吞服錠劑或患有未治療之吸收不良症候群者
k) 既有之甲狀腺異常且用藥後甲狀腺功能仍無法維持在正常範圍內者
l) 曾感染人類免疫不全病毒(HIV)者
m) 全身性抗生素治療結束後7天內發生活動性感染者
n) 活動性且未治療之肝炎
o) 藥物濫用者，或其醫學、精神或社會狀態可能干擾病患對本研究規定之遵囑性及參與研究或研究結果評估者。
p) 具有任何不穩定之醫療狀況或可能危害病患安全以及對本研究之遵囑性者
身體與實驗室檢測結果
a) 懷孕測試結果為陽性
b) 低血鈉症，血鈉值< 130 mmol/L
c) 基線血清鉀< 3.5 mmol/L (可於加入研究前給予鉀離子補充劑以回復其濃度至該數值以上)
過敏和藥物不良反應
a) 已知或疑似對brivanib或其他本研究使用之藥物過敏者
禁止的治療方式及/或療法
a) 曾使用任何全身性抗癌化療、免疫療法、試驗性或分子標靶藥物治療肝細胞癌者
b) 曾因肝細胞癌進行免疫療法者
c) 目前正接受利肺寧rifampin (或其類似物)或聖約翰草(St John’s Wort)治療者
d) 需使用抗凝血藥物(如warfarin或肝素)進行治療的病患
e) 需要長期使用抗血小板藥物的病患(阿斯匹靈每日劑量> 300 mg，或clopidogrel每日劑量> 75 mg)。
f) 開始使用本研究藥物前4週內曾接受放射療法者
其他排除條件
a) 囚犯或遭非自願性監禁的病患
b) 因精神疾病或生理(如：傳染性疾病)疾病而遭強制拘留治療的病患
必須仔細考量參與本試驗的資格條件，以確保受試者的安全性，並確保試驗結果的可用性。病患必須符合所有資格條件。
在每次經動脈化療栓塞術程序後開始試驗藥物(brivanib或相對應的安慰劑)治療前，請同時參考其他必須符合之條件(參閱第4.2.3節)。
經動脈化療栓塞術後的試驗藥物投予條件
在第1次經動脈化療栓塞術程序後，進行隨機分配前必須符合下列條件。對於所有後續的經動脈化療栓塞術程序，在每次經動脈化療栓塞術程序後重新開始brivanib或相對應的安慰劑治療前，應符合下列條件：
◆ 丙胺酸轉胺酶(ALT)和天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 正常範圍上限(ULN)的5倍，且血清總膽紅素≤ 3 mg/dL
◆ 栓塞術後症候群症狀(即發燒、噁心、嘔吐以及腹痛)已緩解至常見不良事件評估標準(CTCAE)第1級
任何在經動脈化療栓塞術程序進行時或進行後發生、且可能影響病患接受試驗藥物之安全性的重大醫療事件(例如胃腸道出血、心臟病、肝腎症候群)，皆應在隨機分配前或重新開始投予試驗藥物時，與醫療監測人員/試驗委託者進行討論。
每次經動脈化療栓塞術程序與開始brivanib或相對應的安慰劑治療之間，必須留有48小時的間隔。開始試驗藥物治療的實際時間，會依據病患個體肝功能和栓塞術後症候群的回復狀況而定，但不應超過21天。
簽署受試者同意書
a) 在進行任何非一般病患照護而與試驗計劃相關的程序前，應以合乎法律及研究機構規範的方式，取得自願簽署並註明日期的受試者同意書。
目標族群
a) 經診斷罹患肝細胞癌(HCC)且符合下述條件之病患：
i) 經切片檢查證實為肝細胞癌(組織學或細胞學)，
或
ii) 經由三相動態、對比增強式電腦斷層腹部掃瞄或三相動態對比(釓化物)增強式核磁共振顯影，放射學證據顯示病灶動脈高血管性以及靜脈期灌注的肝細胞癌
與
(1) B型或C型肝炎血清學檢測陽性，
與
(2) 於診斷時α胎兒蛋白> 400 μg/L
b) 有一處病灶≥ 5公分，或是有4處或以上病灶的多結節性疾病(至少有一處直徑> 3公分)
c) 肝硬化分級(Child-Pugh) A級或B級的硬化狀態分數為7
d) 行為能力狀態(ECOG)0或1
e) 至少仍有12週的壽命
f) 能夠配合試驗計畫書規定的回診/程序。
身體與實驗室檢測結果
a) 適當的血液功能，包括嗜中性球絕對計數≥ 1,500/mm3，血小板計數≥ 60 x 109/L以及血紅素值≥ 8.5 g/dL
b) 適當的肝功能，包括血清總膽紅素≤ 3 mg/dL，血清白蛋白≥ 2.8 g/dL以及丙胺酸轉胺酶(ALT)與天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 研究機構規定正常值上限(ULN)的5倍
c) 澱粉酶及脂肪酶<研究機構規定正常值上限的1.5倍
d) 適當之腎功能，血清肌酸酐廓清率≤ 2.0 mg/dL
e) 凝血酶原時間(PT)：國際標準化比值(INR) < 1.7或凝血酶原時間(PT)超過對照組< 4秒
f) 2D心臟超音波測量之左心室射出分率(LVEF) ≥ 50%
g) ，在無持續支持性治療下，所有實驗室檢驗值穩定落在a)至f)所列之範圍；持續支持性療法包括輸血、凝血因子和/或血小板輸注、使用紅/白血球生長因子、白蛋白輸注、去氧熊膽酸(ursodeoxycholic acid)，或使用藥物治療以降低肝臟酵素/膽紅素等。
年齡及性別
a) 年齡為18歲以上之男性及女性
有生育能力的婦女(WOCBP)必須使用一種適當的避孕方式將懷孕的風險降到最低，以避免在整個試驗期間以及在使用最後一劑試驗藥物後12週內懷孕。有生育能力的婦女包含任何經歷過初經且未成功完成手術結紮(子宮切除手術，雙側輸卵管結紮術或雙側卵巢切除手術)或非停經後的女性。停經的定義為：
無其他原因下持續12個月(含)以上無經或
正接受賀爾蒙補充療法(HRT)的經期不規律女性，其濾泡刺激素(FSH)血清含量>35 mIU/mL。
使用口服避孕藥、其他賀爾蒙避孕裝置(陰道用品、避孕貼片或植入性或注入性產品)或機械製品如子宮避孕器或屏障性方法(子宮環、保險套、殺精劑)避孕或實行禁慾或其性伴侶不孕(如：輸精管切除)之婦女都應視為具有懷孕能力。
有生育能力的婦女在開始服用試驗藥物前72小時內，血清或尿液驗孕測試必須顯示為陰性反應(對人類絨毛膜性腺激素(HCG)之靈敏度至少為25 IU/L或等量)。
排除條件
性生活與生育狀態
a) 於整個試驗期間以及服用最後一劑試驗藥物後12週內，有生育能力的婦女不願意或無法使用可接受之避孕方式。
b) 已懷孕或哺乳中之婦女。
c) 收案時或在投予試驗藥物前，懷孕測試出現陽性反應之婦女。
d) 有生育能力之男性，其性伴侶為有生育能力的婦女，卻沒有使用有效的節育措施。
目標疾病排除
a) 電腦斷層掃瞄/核磁共振顯影上疾病呈瀰漫型態
b) 肝外病灶的存在
c) 主門靜脈*或大靜脈血栓或阻塞
d) 肝內或肝門靜脈分流
e) 曾因肝細胞癌進行任何經動脈化療栓塞術程序
f) 曾因肝細胞癌使用全身性治療
g) 曾有或近期有腹水或腦病變
病史與併存之疾病
a) 除了原位子宮頸癌、經治療之基底細胞癌、表層膀胱癌(Ta、Tis及T1)以外，先前或目前罹患之癌症其始發部分或組織學與肝細胞癌明顯不同者。任何癌症其前次治療距離本試驗開始超過5年者皆可納入。
b) 曾罹患心臟病者：
i) 無法控制之高血壓，定義為最佳照護下收縮壓仍大於150 mmHg或舒張壓仍大於90 mmHg者。
ii) NYHA (紐約心臟醫學學會)第3級與第4級充血性心衰竭(參閱附錄4)
iii) 在加入試驗前12個月內具活動性冠狀動脈疾病、不穩定或新診斷之心絞痛或心肌梗塞者
iv) 需接受除阻斷劑或毛地黃素以外之抗心律不整藥物以治療心律不整者
v) 心瓣膜疾病≥常見不良事件評估標準(CTCAE)第2級者
c) 連續兩次心電圖之QTc (Fridericia氏)皆> 450毫秒者(若QTc > 450毫秒，則應重複進行基期心電圖)
d) 過去6個月內曾發生血栓或栓塞事件者，如腦血管意外(包括暫時缺血性中風)、肺栓塞
e) 在進入試驗前4週內有出血事件≥常見不良事件評估標準(CTCAE)第3級
f) 在過去幾年有胃腸道出血病史，或經胃視鏡檢查發現有胃與十二指腸潰瘍或胃食道靜脈曲張者
g) 具難以癒合之傷口或潰瘍者，或3個月內曾發生骨折者
h) 3週內曾接受重大手術、開放性切片或發生嚴重創傷者，或1週內曾接受小型手術(如粗針穿刺切片或細針抽吸檢查)者
i) 曾進行器官移植或正在等待器官移植者
j) 無法吞服錠劑或患有未治療之吸收不良症候群者
k) 既有之甲狀腺異常且用藥後甲狀腺功能仍無法維持在正常範圍內者
l) 曾感染人類免疫不全病毒(HIV)者
m) 全身性抗生素治療結束後7天內發生活動性感染者
n) 活動性且未治療之肝炎
o) 藥物濫用者，或其醫學、精神或社會狀態可能干擾病患對本研究規定之遵囑性及參與研究或研究結果評估者。
p) 具有任何不穩定之醫療狀況或可能危害病患安全以及對本研究之遵囑性者
身體與實驗室檢測結果
a) 懷孕測試結果為陽性
b) 低血鈉症，血鈉值< 130 mmol/L
c) 基線血清鉀< 3.5 mmol/L (可於加入研究前給予鉀離子補充劑以回復其濃度至該數值以上)
過敏和藥物不良反應
a) 已知或疑似對brivanib或其他本研究使用之藥物過敏者
禁止的治療方式及/或療法
a) 曾使用任何全身性抗癌化療、免疫療法、試驗性或分子標靶藥物治療肝細胞癌者
b) 曾因肝細胞癌進行免疫療法者
c) 目前正接受利肺寧rifampin (或其類似物)或聖約翰草(St John’s Wort)治療者
d) 需使用抗凝血藥物(如warfarin或肝素)進行治療的病患
e) 需要長期使用抗血小板藥物的病患(阿斯匹靈每日劑量> 300 mg，或clopidogrel每日劑量> 75 mg)。
f) 開始使用本研究藥物前4週內曾接受放射療法者
其他排除條件
a) 囚犯或遭非自願性監禁的病患
b) 因精神疾病或生理(如：傳染性疾病)疾病而遭強制拘留治療的病患
必須仔細考量參與本試驗的資格條件，以確保受試者的安全性，並確保試驗結果的可用性。病患必須符合所有資格條件。
在每次經動脈化療栓塞術程序後開始試驗藥物(brivanib或相對應的安慰劑)治療前，請同時參考其他必須符合之條件(參閱第4.2.3節)。
經動脈化療栓塞術後的試驗藥物投予條件
在第1次經動脈化療栓塞術程序後，進行隨機分配前必須符合下列條件。對於所有後續的經動脈化療栓塞術程序，在每次經動脈化療栓塞術程序後重新開始brivanib或相對應的安慰劑治療前，應符合下列條件：
◆ 丙胺酸轉胺酶(ALT)和天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 正常範圍上限(ULN)的5倍，且血清總膽紅素≤ 3 mg/dL
◆ 栓塞術後症候群症狀(即發燒、噁心、嘔吐以及腹痛)已緩解至常見不良事件評估標準(CTCAE)第1級
任何在經動脈化療栓塞術程序進行時或進行後發生、且可能影響病患接受試驗藥物之安全性的重大醫療事件(例如胃腸道出血、心臟病、肝腎症候群)，皆應在隨機分配前或重新開始投予試驗藥物時，與醫療監測人員/試驗委託者進行討論。
每次經動脈化療栓塞術程序與開始brivanib或相對應的安慰劑治療之間，必須留有48小時的間隔。開始試驗藥物治療的實際時間，會依據病患個體肝功能和栓塞術後症候群的回復狀況而定，但不應超過21天。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
70 人
-
全球人數
870 人
