類風濕性關節炎

每日服用一劑(QD)300mg的BMS-582949和安慰劑比較，對於正在使用methotrexate治療類風濕性關節炎患者，於治療第12週時以ACR 20指標來評估其臨床有效性。

BMS-582949

BMS-582949

Tab

100

臨床反應測量：
 主要：ACR 20反應指標
 次要：ACR 50、ACR 70、ACR-N、DAS28反應指標
 其他：受試者疲勞評估
主要安全結果測量：
 安全性評估將依不良反應報告、生命徵象、心電圖、身體檢查和臨床實驗室檢驗結果作評估。不良反應的發生率將列表並探討其潛在的重要性及臨床上的重要性。
藥動學測量：
 最低濃度(Cmin)將會在治療期間的研究門診當天測量。
藥效學測量：
 血中cytokine相關檢測。
 血液中的mRNA。
 ESR和hsCRP

主要納入條件
1) 簽署知情同意書
a) 受試者必須有能力提供書面的知情同意書
2) 目標對象
a) 受試者必須符合美國風濕病協會(1987)的類風濕性關節炎診斷標準(Arnett和其他，1988)。必須在篩選前≧6個月診斷出此疾病。
b) 受試者必須已服用每週7.5到30mg劑量的MTX至少三個月，並且在接受研究藥物(第1天)的前28天已維持穩定的劑量。若臨床顯示受試者無法耐受或吸收口服MTX，非口服方式使用MTX可以被接受。
c) 受試者必須為對MTX反應不足者，定義為在篩選門診時有6個或以上的腫脹關節和8個或以上的觸痛關節(參考納入標準第5項，疾病活動)。
3) 年齡和性別
a) 至少18歲的男性或女性。有生育能力的男女，若使用有效的避孕方法者始i參與。因為受試者正使用例如methotrexate來治療類風濕性關節炎，其在懷孕期間使用可能會有風險，受試者將再次接受使用可靠避孕法的建議，並告知懷孕的可能風險。
有生育能力的女性從參加研究期間至投予最後一劑研究藥物後的4週內都必須使用適當的避孕方法，以減低懷孕的風險。
有生育能力的女性包括任何有月經並未曾成功接受絕育手術(子宮切除術、兩邊輸卵管結紮或兩邊卵巢切除術)或尚未停經(無月經≧連續12個月；或接受荷爾蒙代替療法﹝HRT﹞並證明血液濾泡刺激素﹝FSH﹞濃度>35mIU/mL的女性)。使用口服避孕藥、其他荷爾蒙避孕法(陰道製劑、皮膚貼片、植入式避孕器或注射液)、機械式產品，例如子宮內裝置或阻隔方法(子宮帽、保險套、滅精劑)以預防懷孕，或實行禁慾或其伴侶為不孕(例如輸精管切除)的女性，也屬於有生育能力。
可接受的避孕方式包括：口服避孕藥、其他荷爾蒙避孕法(陰道製劑、皮膚貼片、植入式避孕器或注射液)、子宮內裝置、子宮帽、保險套、滅精劑或禁慾。
有生育能力的女性於開始使用研究藥物的前48小時內，血清或尿液的懷孕檢驗必須為陰性(最低敏感值為25IU/L或相等單位的HCG)。
4) 併用藥物的規定(抗風濕治療)
a) MTX單一療法：只接受單一methotrexate治療的受試者不需要接受清洗期。
b) MTX加上疾病修飾抗風濕藥（DMARDs），除了sulfasalazine和anti-malarials(例如hydoxychloroquine、chloroquine）：結合MTX和其他抗風濕治療（DMARD）的受試者，需要接受清洗期。
c) 藥物穩定規定：*
i) 如果受試者正服用本研究允許的併用療法如suflasalazine和/或anti-malarials，接受研究藥物治療(第1天)前28天中必須維持25天的穩定劑量。
ii) 所有疾病修飾抗風濕藥（DMARDs）(除了MTX、sulfasalazine和anti-malarials)至少必須在治療(第1天) 前28天停用。關於leflunomide，依據製造廠商的建議，可以用cholestyramine清洗。
iii) 口服皮質類固醇治療必須降低劑量到相當於每日≦10毫克的prednisone超過14天，並且在接受研究藥物治療（第1天）前14天內至少已達到穩定劑量11天以上。
iv) 之前以生物製劑/免疫抑制劑治療類風濕性關節炎的受試者需在接受研究藥物治療（第1天）前先有至少28天或5倍半衰期長的清洗期，視何者較長，如無法得知生物製劑的半衰期，則至少須3個月。
v) 需要服用NSAIDs的受試者必須在接受研究藥物治療（第1天）前已達穩定劑量至少14天。
d) 之前曾接受最多兩種anti-TNFα抑制劑治療是可允許的。
* 若類風濕性關節炎的治療僅為了研究目的而改變，則需事先簽署受試者同意書。
5) 疾病活性規定：
a) 只接受MTX單一治療或MTX加上sulfasalazine和/或anti-malarials的受試者：
在篩選門診時，受試者的疾病活動必須符合下列規定：
i) 6個或更多個腫脹關節（66關節計數），而且
ii) 8個或更多個觸痛關節（68關節計數），而且
iii) C反應性蛋白（CRP）>正常值上限(ULN)或紅血球沉降速率(ESR)(Westergren法)>28mm/hr（兩項檢驗皆須完成。使用篩選門診檢驗的結果檢查是否符合）。
b) 接受MTX加上其他需清洗的疾病修飾抗風濕藥（DMARDs）：
在篩選門診時，受試者的疾病活動必須符合下列規定：
i) 6個或更多個腫脹關節（66關節計數），而且
ii) 8個或更多觸痛關節（68關節計數），而且
iii) 無C反應性蛋白（CRP）或紅血球沉降速率(ESR)的限制（兩項檢驗皆須完成）。
除此之外
所有在篩選門診時正接受其他疾病修飾抗風濕藥（DMARDs）加上MTX療法的受試者必須清洗其他疾病修飾抗風濕藥(除了MTX、sulfasalazine和anti-malarials)。

在清洗期之後及進入隨機分派第1天的前7天內，受試者必須有：
iv) C反應性蛋白（CRP）>正常值上限(ULN)或紅血球沉降速率(ESR)(Westergren法)>28mm/hr（兩項檢驗皆須完成）。此次門診的結果檢查將做為是否可納入的依據。

主要排除條件
1) 性別和生育狀況
a) 有生育能力的婦女（WOCBP）在整個研究期，以及直到投予最後一劑研究藥物之後4週內不願意或不能採行可接受之避孕法者。
b) 懷孕或正在授乳的婦女。
c) 納入研究時或給予研究藥物前懷孕檢驗呈陽性的婦女。
d) 不願意或不能於整個研究期間採行可接受之節育方法的男性。
2) 醫療病史和同時發生的疾病
a) 於篩選時，除了類風濕性關節炎外的嚴重、進行性或無法控制的任何臨床顯著急性或慢性疾病。這包括了目前任何嚴重、進行性或無法控制的腎臟、肝臟、血液、胃腸、內分泌、肺部、心臟、神經、肌骨、泌尿生殖或甲狀腺疾病的徵候和症狀。
b) 在篩選前四週內進行任何重大手術，或計畫/安排於研究期間需要住院的手術。
c) 於篩選前四週內輸血。
d) 於篩選前四週內捐贈血液或血漿給血液銀行或為了臨床研究採血(除了篩選門診之外)。
e) 會影響研究藥物吸收的任何情況。(例如需要治療的胃潰瘍、胃分隔、十二指腸的手術、吸收不良的症狀)。
f) (目前或三個月內)需要慢性或週期性的醫藥治療或手術治療胃腸疾病的受試者，包括胃腸潰瘍、慢性胃灼熱、食道逆流、胃或十二指腸潰瘍和/或胃炎。
g) 因任何感染需要接受全身性抗微生物治療且在納入研究後的四週內才會結束治療。
h) 於納入研究前兩個月內曾因重大感染而住院或接受靜脈注射用抗生素。
i) 罹患結核病(TB)的高危險患者：i)經臨床、影像或實驗室值證實目前為活動性結核病 ii)曾罹患活動性結核病，除非有病歷證明先前已接受抗結核病治療且療程和形式是適當的 iii)尚未成功治癒潛伏性結核病。
j) 曾有機會性感染的病史和/或活動性感染的證明，包括但不限於HIV、B型或C型肝炎病毒。
k) 曾有淋巴組織增生性疾病的病史，包括淋巴瘤，或可能為淋巴組織增生性疾病的徵候，例如大小或位置異常的淋巴結病變，或臨床顯著性脾臟腫大。
l) 任何已知的惡性腫瘤或於納入研究前五年內曾有惡性腫瘤的病史，包括原位癌，除了已切除並無復發跡象的基底細胞和鱗狀細胞皮膚癌例外(其他部位的鱗狀細胞癌不在此例)。
m) 曾在接受研究藥物治療第1天的前30天或5個半衰期之內(視何者較長)接受過任何研究藥物的受試者。
n) 於接受研究藥物治療第1天的前3個月內接種過活菌疫苗的受試者。
3) 生理及實驗室檢驗發現
a) 於篩選時PT值和/或aPTT值和/或INR值≧1.05倍正常值上限(ULN)的受試者。
b) 於篩選時ALT或AST上升≧1.5倍正常值上限(ULN)或有經常或近期ALT或AST上升病史的受試者皆排除。
c) 於篩選時肌酸激酶(Creatine Kinase)上升≧2倍正常值上限(ULN)或有經常或近期肌酸激酶上升病史的受試者皆排除。
d) 任何臨床顯著的生命徵象和/或身體檢查發現(依主持人判斷)。
e) 血液篩檢B型肝炎表面抗原或C型肝炎抗體呈陽性。
f) 於篩選時胸部X光顯現有慢性感染、惡性腫瘤或發炎的跡象。
g) 於篩選時心電圖顯示有臨床顯著性異常。
4) 禁用的治療與/或療法
a) 曾接受過兩種以上anti-TNF療法的受試者皆排除。
b) 基於醫療病史需長期使用質子幫浦抑制劑(例如omeprazole)、H2拮抗劑(例如ranitidine、famotidine)的受試者皆排除。質子幫浦抑制劑和H2拮抗劑在第1天(隨機分派)的5天內禁用。制酸劑在服用研究藥物前後三小時內禁止使用。
c) 使用Cyclosporin、mycophenolate mofetil或任何其他免疫抑制劑(除了MTX、sulfasalazine和anti-malarials)。
d) Warfarin或會影響凝血的類似物禁止使用。
e) 草藥和開架式保健食品的使用(綜合維他命除外)。
5) 其他排除條件
a) 罪犯或非自願性監禁者。
b) 被強制拘留來治療精神或身體(例如感染性疾病)疾病的患者。
c) 有任何醫療或實驗室檢驗異常，經研究主持人與必治妥施貴寶醫學監測員評估可能會影響受試者的安全，妨礙其反應的評估，或使得受試者無法完成本研究。