肝細胞癌

對於罹患晚期肝細胞癌(HCC)且於使用sorafenib時或之後惡化、或對sorafenib不耐受的受試者，比較接受brivanib加上最佳支持性照護(BSC)的受試者和接受安慰劑加上BSC的受試者之整體存活情形。

Brivanib (BMS-582664)

Brivanib (BMS-582664)

Tablet

200 mg

本研究的主要指標是意向治療族群的整體存活。受試者將每六個星期評估一次腫瘤的反應。疾病狀況將由執行電腦斷層掃瞄(CT)或核磁共振攝影(MRI)為証明文件。惡化將根據修改過後的世界衛生組織(WHO)標準予以判定。將追蹤所有進入隨機分配的受試者的存活。

 主要納入條件

1) 簽署書面受試者同意書
a) 在執行任何試驗計劃書的相關程序之前，若為非一般病患照護的部分，要先依據法規和人體試驗委員會準則取得自願性簽署並加註日期的受試者同意書。

2) 目標族群
b) 經組織學或細胞學確認診斷為肝細胞癌。
c) 晚期疾病的定義為：
i) 疾病不適合手術或局部區域性療法或
ii) 疾病在手術或局部區域性療法後惡化
d) 病患經sorafenib治療14天失敗：
i) 有文件證明為放射線照射惡化
ii) 有文件證明為症狀性惡化
iii) 有文件證明為sorafenib不耐受性
e) 肝硬化狀態Child-Pugh分級為A或B且得分為7
f) ECOG體態狀態0、1、2
g) 受試者至少預期有8週的壽命。
h) 願意接受治療與追蹤
i) Locoregional療法必須在基期掃描至少3週前完成；先前已治療過的病灶不得選為標的病灶。
j) 至少有一處可測量未治療過的病灶。所有受試者必須有至少一處先前未經放射線照過、藉由CT或MRI有兩個方面測量的病灶 20mm。先前未經放射線照過且可藉由螺旋電腦斷層掃描的有兩個方位測量的標的病灶 10mm。
i) 病灶可依據WHO標準準確地進行兩個方位測量。
ii) 病灶先前未經手術、放射線療法治療、射頻燒灼術、經皮酒精或醋酸注射，或冷凍治療。
iii) 骨頭轉移不視為可測量的病灶。

3) 身體與實驗室檢測結果
a) 適當的血液學功能，且總白血球數 1,500/mm3、血小板數 60 x 109/L和血紅素 8.5 g/dl。
b) 適當的肝功能，且血清總膽紅素3 mg/dl、血清白蛋白 2.8 g/dL和ALT和AST 正常範圍上限值的5倍。
c) 澱粉酶和解脂酵素<正常範圍上限值的1.5倍。
d) 適當的腎臟功能，且血清肌酸酐 2.0 mg/dl。
e) 國際標準比值(INR)  2.3 或凝血酵素原時間(PT)高於對照組 6秒。
f) 左心室排血分量(LVEF)  50%，以2D心臟超音波測量。

4) 年齡與性別
男性或女性受試者 18歲。
有生育能力的婦女(WOCBP)必須使用一種適當的避孕方式，避免在整個試驗期間及最後一劑試驗藥物後12星期內懷孕，將懷孕的風險降到最低。
WOCBP包含任何經歷過初經但未成功完成手術結紮(子宮切除手術，雙側輸卵管結紮術或雙側卵巢切除手術)或非停經後的女性。停經的定義為：
• 無其他原因下連續12個月(含)以上無經或
• 正接受賀爾蒙補充療法(HRT)的經期不規律女性，濾泡刺激素(FSH)在血清的含量 35mIU/mL。
使用口服避孕藥、其他賀爾蒙避孕裝置(陰道用品、避孕貼片或植入性或注入性產品)或機械製品如子宮避孕器或屏障性方法(子宮環、保險套、殺精劑)避孕或實行禁慾或其性伴侶不孕(如：輸精管切除)之婦女都應視為具有懷孕能力。
WOCBP在開始服用試驗性產品前72小時內的血清或尿液驗孕測試必須顯示陰性反應(敏感度至少25 IU/L或等量之HCG)。




 主要排除條件

1) 性生活與生育狀態
a) 於整個試驗期間以及服用最後一劑試驗藥物後12星期內不願意或無法使用可接受之方法避孕的WOCBP
b) 已經懷孕或哺乳中之婦女。
c) 收案時或在投予試驗藥物前，懷孕測試出現陽性反應之婦女。
d) 有生育能力之男性，其性伴侶為WOCBP，卻沒有使用有效的避孕措施。

2) 目標疾病排除
a) 腦轉移或軟腦膜疾病的跡象。
b) 已知纖維化HCC或混合膽道惡性腫瘤和HCC。
c) 任何腦病。
d) 任何腹水。
e) 收案前2個月內有食道或胃腸道出血。

3) 病史與併發之疾病
a) 先前或同時存在的癌症不同於肝細胞癌主要的部位或組織，但子宮頸原位癌、治療過的基底細胞癌、表面膀胱癌(Ta, Tis & T1)除外。加入試驗之前，任何癌症已有效治療超過5年者可進入本研究。
b) 心臟疾病病史：
i) 無法控制的高血壓，定義為不論有無理想的藥物治療，收縮壓大於150 mmHg或舒張壓大於90 mmHg。受試者有持續性高血壓病史，正在接受CYP3A4基質的鈣離子阻斷劑治療，應該更改成替代的抗高血壓藥物。
ii) 充血性心衰竭NYHA (美國紐約心臟學會)分級III和IV級(見附錄5)。
iii) 在進入研究前少於12個月內有冠狀動脈疾病，不穩定或新診斷出的心絞痛或心肌梗塞。
iv) 心律不整除了β阻斷劑或digoxin治療外，需要其他抗心律不整療法。
v) 瓣膜性心臟病 CTCAE 2級。
c) 在二個連續ECG之QTc (Fridericia) > 450微秒，。(假如發現QTc > 450微秒，基期ECG應該複檢)。
d) 過去6個月內曾發生血栓或栓塞事件，例如腦血管意外(包括有瞬間缺血性中風)、肺栓塞。
e) 在4週內有任何其他出血/流血事件> CTC AE 3級，食道或胃道靜脈出血例外。
f) 活動性感染完成全身性抗生素療法，7天內。
g) 精神病/社交情況可能無法達成本研究的要求。
h) 有無法癒合的傷口或潰瘍之病史，或在3個月內發生骨折斷裂。
i) 主要手術、切片手術或明顯創傷少於3週、或在1週內接受輕微手術(例如經皮穿刺切片或細針抽吸穿刺)的病患。
j) 有器官同種異體移植的病史或列於同種異體移植的等待名單。
k) 腔靜脈血栓或阻塞。
l) 門脈轉移。
m) 無法吞嚥錠劑或未治療的吸收不良症狀。
n) 已存在的甲狀腺功能異常，無法使用藥物維持在正常範圍內。
o) 有人類免疫不全病毒(HIV)感染的病史。
p) 藥物濫用、醫療上、心理上或社交情況可能會干擾病患參與此研究或研究結果的評估。
q) 任何不穩定的用藥情況或可能危及受試者安全並影響受試者遵循研究規範。
r) 活動性未治療的B型肝炎。

4) 身體與實驗室檢測結果
懷孕測試為陽性。
低血鈉症，鈉< 130 mmol/L。
基期血鉀< 3.5 mmol/L (加入研究前，可以給予鉀補充使血鉀高於此一濃度)。

5) 過敏和藥物不良反應
已知或懷疑對brivanib或任何與本試驗給予的相關藥劑有過敏的病史。

6) 禁止的治療方式及/或療法
a) 先前使用任何HCC的全身抗癌化療或標靶藥劑，sorafenib (先前局部區域性的治療，包括TACE)除外。
b) 先前免疫療法治療肝細胞癌。
c) 合併rifampin (及其類似物)和聖約翰草(St John’s Wort)的治療。
d) 先前使用的全身試驗性藥劑(sorafenib除外)治療肝細胞癌。
e) 開始研究藥物前4週內進行放射線治療。
f) 抗凝血療法需要使用如warfarin或heparin等藥劑
g) 需要接受慢性抗血小板療法(劑量 300毫克/天的aspirin、劑量 75 毫克/ 天的clopidogrel).

7) 其他排除條件
囚犯或遭非自願性監禁的病患。
被強制拘留以接受心理或生理(例如傳染病)疾病治療的受試者。