肝細胞癌(HCC)

針對未曾接受全身治療之晚期肝細胞癌(HCC)患者，比較給予brivanib或sorafenib治療之整體存活率(OS)。

Brivanib (BMS-582664)

Brivanib (BMS-582664)

Tablet

200mg

主要目標：針對未曾接受全身治療之晚期肝細胞癌(HCC)患者，比較給予brivanib或sorafenib治療之整體存活率(OS)。
次要目標：比較疾病惡化時間(TTP)、客觀反應率(ORR)及疾病控制率(DCR)；測量反應持續時間、疾病控制時間、反應時間(TTR)；評估brivanib及sorafenib之安全性；探討研究族群之藥物動力學(PK)及劑量反應；比較症狀惡化時間以及與健康相關之生活品質。

受試者：
一、選擇標準：
1) 簽署書面受試者同意書
2) 目標族群
a) 經組織學或細胞學確認診斷為肝細胞癌(HCC)。
b) 晚期肝細胞癌(HCC)
i) 病況不適合進行手術和/或局部區域性治療者
ii) 手術後和/或局部區域性治療後病情惡化者
c) 肝硬化狀態(Child-Pugh)分級為A級
d) ECOG行為能力狀態0-1
e) 至少仍有12週的壽命
f) 可以接受治療與追蹤
g) 局部區域性治療應於基期掃描前3週完成；曾接受治療之病灶不可作為本次治療之標的病灶。
h) 至少有一處可測量未治療之病灶。所有參與受試者必須至少有一處未治療、可進行單維(uni-dimensional)測量(電腦斷層掃描(CT)或核磁共振攝影(MRI)掃瞄)且≥ 20 mm之病灶。
i) 依實體瘤療效評價標準(RECIST)可進行精確的一維測量之病灶。
ii) 未曾接受手術、放射療法和/或局部治療(如射頻燒灼術(RFA)、經皮乙醇或醋酸注射(PEI/PAI)、經導管動脈栓塞化學療法(TACE)或冷凍切除術等)之病灶。
iii) 骨頭轉移並不被視為可測量之病灶。
3) 身體與實驗室檢測結果
a) 適當的血液功能，包括嗜中性球絕對計數≥ 1,500/mm3，血小板絕對計數≥ 60 x 109/L以及血紅素值≥ 8.5 g/dL
b) 適當的肝功能，包括血清總膽紅素≤ 3 mg/dL，血清白蛋白≥ 2.8 g/dL以及ALT與AST ≤正常範圍之上限值的5倍
c) 澱粉酶及脂肪酶≤正常範圍之上限值的1.5倍
d) 適當之腎功能，血清肌酸酐廓清率≤ 2.0 mg/dL
e) 國際標準化比值(INR) ≤ 2.3或凝血酶原時間(PT)比控制組高出的值≤ 6秒
f) 2-D心臟超音波測量之左心室排血分量(LVEF) ≥ 50%
g) 在無持續支持性治療下，所有實驗室檢測值皆應穩定落在3a)至3f)所列之範圍；持續支持性療法包括輸血、凝血因子和/或血小板輸注、給予紅/白血球生長因子、白蛋白輸注，或使用去氧熊膽酸(ursodeoxycholic acid)或藥物治療以降低肝臟酵素/膽紅素等。
4) 年齡與性別
a) 年滿18歲以上之男性及女性
b) 有生育能力的婦女(WOCBP)必須使用一種適當的避孕方式，避免在整個試驗期間或使用最後一次試驗藥物後12週內懷孕，將懷孕的風險降至最低。
具有生育能力的婦女包括任何經歷過初經但未成功完成手術結紮(子宮切除術，雙側輸卵管結紮術或雙側卵巢切除術)或非停經後的女性。停經的定義為：
• 無其他原因下連續12個月(含)以上無經期或
• 正接受賀爾蒙補充法(HRT)的經期不規律女性，濾泡刺激素(FSH)在血清的含量大於35 mIU/mL
使用口服避孕藥、其他賀爾蒙避孕裝置(陰道用品、避孕貼片或植入性或注入性產品)或機械製品如子宮避孕器或屏障性方法(子宮環、保險套、殺精劑)避孕或實行禁慾或其性伴侶不孕(如：輸精管切除)之婦女都應視為具有生育能力。
有生育能力的婦女(WOCBP)在開始服用試驗藥物前72小時內的血清或尿液驗孕測試必須顯示陰性反應(敏感度至少25 IU/L或等量之人類絨毛膜促性腺激素(HCG))。

二、排除標準：
1) 性生活與生育狀態
a) 於整個試驗期間以及服用最後一次試驗藥物後12星期內不願意或無法使用可接受之方法避免懷孕的有生育能力的婦女(WOCBP)。
b) 已經懷孕或哺乳中之婦女。
c) 收案時或在投予試驗藥物前，懷孕測試出現陽性反應之婦女。
d) 有生育能力之男性，其性伴侶為有生育能力的婦女(WOCBP)，卻沒有使用有效的節育措施。
2) 目標疾病有下列現象
a) 腦部轉移或證實患有軟腦膜疾病
b) 已確認之纖維板層肝細胞癌或膽管癌混合肝細胞癌
c) 具腦病變之病史
d) 腹水
e) 證據顯示過去2個月內發生門靜脈高血壓伴隨食道出血或胃靜脈曲張者
f) 主門靜脈*或大靜脈血栓或阻塞。
*主門靜脈之定義為下腔靜脈與進入左右靜脈的第一分歧處之間的門靜脈段。通常位於肝門處。
3) 病史與既有之疾病
a) 先前或目前罹患癌症且其始發部分或組織學與肝細胞癌(HCC)明顯不同者，但子宮頸原位癌、經治療之基底細胞癌、表層膀胱癌(Ta、Tis及T1)除外。前次癌症治療超過本試驗開始時間5年者可被納入。
b) 曾罹患活動性心臟疾病者：
i) 無法控制之高血壓，定義為最佳照護下收縮壓仍大於150 mmHg或舒張壓仍大於90 mmHg者
ii) NYHA (紐約心臟醫學學會)定義之充血性心衰竭為第3級與第4級
iii) 試驗開始前12個月內有活動性冠狀動脈疾病、不穩定或新診斷之心絞痛或心肌梗塞者
iv) 需接受除β阻斷劑或毛地黃素(digoxin)以外之抗心律不整藥物治療心律不整者
v) 心瓣膜疾病≥常見不良反應共同毒性標準(CTCAE)第2級者
c) 連續兩次ECG之QTc (Fridericia氏)> 450微秒者。(若QTc > 450毫秒，則應重複進行基期ECG)
d) 過去6個月內曾發生血栓或栓塞事件者，如腦血管意外(包括暫時缺血性中風)、肺栓塞
e) 4週內曾發生任何其他之出血/流血事件≥常見不良反應共同毒性標準(CTCAE)第3級，但食道或胃靜脈曲張除外
f) 全身性抗生素治療結束後7天內發生活動性感染者
g) 活動性且未治療之B型肝炎
h) 精神性疾病/社交狀態異常，可能無法遵照本研究規定者
i) 具難以癒合之傷口或潰瘍者，或3個月內曾發生骨折者
j) 3週內曾接受重大手術、開放性切片或發生嚴重創傷者，或1週內曾接受小型手術(如粗針穿刺切片或細針抽吸檢查)者
k) 曾進行器官移植或正在等待器官移植者
l) 接受門腔靜脈分流術
m) 無法吞服錠劑或患有未治療之吸收不良症候群者
n) 既有之甲狀腺異常且用藥後甲狀腺功能仍無法維持在正常範圍內者
o) 曾感染人類免疫不全病毒(HIV)者
p) 藥物濫用者、具有可能干擾病患參與本研究或干擾研究結果評估之醫學、精神或社會狀態者。
q) 具有任何不穩定之醫療狀況或可能危害病患安全以及影響對本研究之遵囑性者。
4) 身體與實驗室檢測結果
a) 懷孕測試結果為陽性
b) 基期血鈉< 130 mmol/L
c) 基期血鉀< 3.5 mmol/L (加入研究前，可以給予鉀離子補充劑以回復血鉀濃度至該數值以上)
5) 過敏和藥物不良反應
a) 已知或疑似對brivanib、sorafenib或其他本研究使用之藥物過敏者
6) 有下列治療方式及/或療法
a) 曾使用任何全身性抗癌化學療法、免疫療法或分子標靶藥物治療肝細胞癌(HCC)者
b) 目前正接受利肺寧(rifampin)(或其類似物)或聖約翰草(St John’s Wort)治療者
c) 先前曾使用其他研究藥物治療肝細胞癌(HCC)者
d) 開始使用本研究藥物前4週內曾接受放射療法者
e) 需使用抗凝血藥物如可邁丁錠(coumadin、warfarin)或肝素(heparin)者
f) 需要接受慢性抗血小板療法(劑量 300毫克/天的阿斯匹靈(aspirin)、劑量 75 毫克/天的保栓通膜衣錠(clopidogrel))。
7) 其他排除條件
a) 囚犯或非自願監禁之受試者
b) 被強制拘留以接受心理或生理(例如傳染病)疾病治療的受試者。