晚期或轉移性胃癌(GC)

主要目的 評估Apatinib相較於安慰劑使用於晚期或轉移性胃癌(GC)病患之整體存活(OS) 次要目的 -評估無惡化存活期(PFS) -評估客觀反應率(ORR) -評估疾病控制率(DCR) -評估EORTC QLQ-C30與EORTC QLQ-STO22 -評估EQ-5D-5L -探索藥效動力學標記：血管內皮生長因子(VEGF)、sVEGFR-1、sVEGFR2、sVEGFR3 -評估藥物動力學資料 -評估安全性：不良事件、實驗室檢測、生命徵象、身體理學檢查、12導程心電圖、ECOG體能狀態

Apatinib

Apatinib

Tablet

100 or 200

主要結果評估方式：
-整體存活(OS)：自隨機分配至死亡的時間。將在試驗結束(EOS)時設限受試者存活或失去追蹤。
次要結果評估方式：
-無惡化存活(PFS)：自隨機分配起至放射線造影顯示惡化或死亡的時間。將在試驗結束(EOS)時設限受試者存活或失去追蹤。
-客觀反應率(ORR)：最佳整體反應為完全反應(CR)或部分反應(PR)的受試者百分比。
-疾病控制率(DCR)：最佳整體反應為完全、部分反應或穩定疾病的受試者比例。
-依據歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷-核心30 (EORTC QLQ-C30)與EORTC QLQ-STO22之整體健康狀態/生活品質分數。
-依據EuroQol 5面向5等級( EQ-5D-5L)問卷的各面向反應。
安全性評估方式：
-不良事件、實驗室檢測、生命徵象、身體理學檢查、12導程ECG與ECOG體能狀態。
探索性評估方式：
-藥效動力學標記：血管內皮生長因子(VEGF)、sVEGFR-1、sVEGFR2與sVEGFR3。
-藥物動力學

納入條件：
1. 年滿18歲以上的男性或女性。
2. 依據組織學或細胞學資料確認初步診斷的胃部或胃食道接合處腺癌。
3. 病患具有局部晚期無法切除或轉移性疾病且自最後一次治療後出現惡化。
4. 依據RECIST 1.1，具有一處或多處可測量或不可測量之評估病灶。
5. 病患應曾接受至少二線標準化療後治療失敗或無法耐受，且分別含有一種以上的下列藥物：
o Fluoropyrimidine (IV 5-FU、capecitabine或S-1)，
o 鉑(cisplatin或oxaliplatin)，
o taxane類(paclitaxel或docetaxel)或epirubicin，
o irinotecan，
o trastuzumab，若為HER2-陽性，
o ramucirumab
允許病患曾接受實驗性藥物(不包括實驗性抗血管生成藥物)單一藥物治療或作為前三線治療的一部分，但非必要條件。允許曾接受最多三線治療。
(若病患的疾病於最後一劑輔助抗癌化療後24週內復發，則將該輔助抗癌化療計算為之前的1線化療。)
6. 在最後一次治療後6個月內疾病惡化。
7. 病患具有足夠的骨髓、腎臟或肝臟功能，包括：
a. 血液學：絕對嗜中性白血球計數≥ 1,500/mm3、血小板≥ 100,000/mm3、血紅素> 9.0 g/dL (不允許為了達到納入條件而在2週內輸血)。
b. 腎臟：肌酸酐廓清率(依據Cockcroft-Gault公式或依據24小時尿液檢體) > 50 mL/min且血清肌酸酐< 1.0倍ULN。
c. 肝臟：血清膽紅素< 1.5倍ULN、AST與ALT ≤ 3.0倍ULN (若伴隨肝臟轉移，則為≤ 5.0倍UNL)。
d. 凝血檢測：PTT與INR分別為 ≤ 1.5倍ULN與≤ 1.5倍ULN。
e. 病患尿液試紙或常規尿液分析應顯示尿蛋白為< 2+。若尿液試紙或常規分析顯示尿蛋白≥ 2+，則必須收集24小時尿液或尿中蛋白/肌酸酐比值資料，且必須顯示24小時期間尿蛋白< 2 g，方可參與試驗。
8. 病患的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數≤ 1。
9. 試驗主持人判定為預期餘命≥ 12週。
10. 能夠吞服試驗藥物藥錠。
11. 具生育能力女性在篩選回診時的血清或尿液懷孕檢測結果必須為陰性。女性必須手術絕育、篩選回診前已停經至少1年或必須使用一種核可的有效避孕方式([口服、非口服或植入式]荷爾蒙避孕劑、子宮內避孕器或屏障法加上殺精劑)。本試驗不接受以禁慾作為避孕方式。
12. 能夠且願意在試驗期間遵照試驗計畫書，且遵從追蹤程序。

排除條件：
1. 3年內除胃部或胃食道接合處腺癌外曾患有惡性腫瘤(包括血液惡性腫瘤)。
(允許治療後已治癒之鱗狀細胞皮膚癌或子宮頸原位癌，以及試驗主持人認為對於預後影響不大的甲狀腺與前列腺癌。)
2. 隨機分配前3個月內依據放射線造影記錄顯示患有中樞神經系統(CNS)轉移，或臨床證據顯示具有症狀性CNS侵犯。
3. 隨機分配前4週內曾接受細胞毒性化療、手術、免疫治療、放療或其他標靶治療(若ramucirumab、mitomycin C、nitrosourea、lomustine則為6週內；若切片則為2週內) (允許對局部部位進行輔助放療作為非治癒性之症狀緩解，直至隨機分配前2週)。
4. 隨機分配前7天內曾接受具臨床意義的全身性抗凝血劑或抗血栓劑治療以預防凝血，且試驗主持人認為可能會使受試者發生風險。允許使用aspirin最大劑量至325 mg/day。
5. 病患曾於展開試驗治療前3個月內為腹水(> 1L)接受治療性腹腔穿刺，或者試驗主持人認為可能需要在展開試驗治療的3個月內為腹水(> 1L)接受治療性腹腔穿刺。
6. 曾接受Apatinib治療。
7. 已知對於Apatinib或配方成分過敏。
8. 合併接受CYP3A4、CYP2C9與CYP2C19的強效抑制劑或誘導劑。
9. 目前處於細菌感染中。
10. 病患具有物質濫用或醫療、心理或社會方面的情況，而會干擾病患參與試驗或評估試驗結果。這些情況包括但不僅限於：
- 已知具有人類免疫不全病毒(HIV)感染病史。
- 患有活動性B型或C型肝炎感染或慢性B型或C型肝炎感染，而需要接受抗病毒治療或預防性抗病毒治療。
11. 病患在隨機分配前4週內曾經參與或目前正在參與任何其他臨床試驗。
12. 懷孕或正在哺乳的女性。
13. 過去5年內曾有藥物濫用或酗酒記錄。
14. 依據試驗主持人的意見，受試者的醫療或精神疾病可能影響受試者的安全性或試驗目的。
15. 具有以藥物管理不佳的控制不良高血壓(血壓≥ 140/90 mmHg，且隨機分配前7天內曾改變降血壓藥物)病史，且VEGF抑制劑治療可能增加其風險。
16. 病患在隨機分配前已知曾有症狀性鬱血性心臟衰竭(紐約心臟協會第III-IV級)、症狀性或控制不佳心律不整、完全左束支傳導阻滯、雙支阻滯或任何臨床上顯著的ST段及/或T波異常、 QTcF > 450 msec之病史。
17. 曾於隨機分配前3週內接受重大手術或骨折，或者具有任何未癒合的傷口(諸如置放導管等程序不屬於重大程序)。
18. 隨機分配前14天內曾有出血傾向或發生臨床上顯著出血之病史。
19. 隨機分配前3個月內曾發生臨床上顯著之血栓(出血或凝血疾病)，而由試驗主持人認為病患在接受抗血管生成劑時會有引起副作用的風險。
20. 隨機分配前3個月內曾胃腸道出血、壓力性胃潰瘍或消化性潰瘍疾病，而由試驗主持人認為病患在接受抗血管生成劑時會有引起副作用的風險。
21. 隨機分配前6個月內曾發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛。
22. 試驗主持人認為曾有與ramucirumab相關的嚴重不良事件病史。
23. 隨機分配前6個月內曾發生其他顯著心血管疾病或血管疾病(例如：高血壓危象、高血壓性腦病變、中風或短暫性腦缺血發作[TIA]，或顯著周邊血管疾病)，而由試驗主持人認為會增加病患接受VEGF抑制劑的風險。
24. 曾發生臨床上顯著的腎絲球腎炎、經切片證明之腎小管間質性腎炎、結晶性腎病變或其他腎功能不全。
25. 具有胃腸道吸收不良或其他情況，而由試驗主持人認為可能會影響試驗藥物的吸收。