計劃書編號ONO-4538-44/CA209649
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02872116
2017-01-17 - 2020-09-30
Phase III
終止收納2
ICD-10C16
胃惡性腫瘤
A Randomized, Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of Nivolumab Plus Ipilimumab versus Oxaliplatin Plus Fluoropyrimidine in Subjects with Previously Untreated Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
ONO Pharmaceutical Co., Ltd. /Bristol-Myers Squibb Company
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
無法手術的晚期或轉移性胃癌（GC）或胃食道交接處（GEJ）癌症
試驗目的
主要目的：
Nivolumab併用oxaliplatin加上fluoropyrimidine相較於oxaliplatin加上fluoropyrimidine：
• 在罹患晚期或轉移性GC或GEJ癌症且PD-L1 CPS ≥ 5的受試者中，比較OS。
• 罹患晚期或轉移性GC或GEJ癌症且PD-L1 CPS ≥ 5的受試者中，比較 PFS（由BICR評定）
藥品名稱
Nivolumab/Ipilimumab/Oxaliplatin/Fluorouracil/Leucovorin/Capecitabine
主成份
Nivolumab
劑型
Solution for Injection
劑量
10mg/mL, 10mL/vial
評估指標
本試驗的主要評估指標是OS，以及由BICR評定PD-L1 CPS 大於等於 5的受試者之PFS（nivolumab併用oxaliplatin加上fluoropyrimidine相較於oxaliplatin加上fluoropyrimidine）。
主要納入條件
納入條件：
1.簽署書面知情同意
a)受試者必須簽署一份經人體試驗委員會（IRB）/獨立倫理委員會（IEC）核准的書面受試者同意書並於其上載明日期，以符合主管機關和機構指引。在執行非屬正常受試者照護一部分的任何試驗計畫相關程序前，必須先完成同意書的簽署。
b)受試者必須願意且有能力配合排定的回診、治療時程、實驗室檢測及本試驗的其他要求。
2.目標族群
a)所有受試者都必須患有無法手術的晚期或轉移性胃癌GC或或胃食道交接處(GEJ)或遠端食道癌症，並且經組織學檢查確認主要為腺癌。顯示胃食道交接處（GEJ）受侵犯的紀錄可包含切片、內視鏡檢查或造影檢查。
b)受試者必須未曾以全身性療法（包括以HER 2抑制劑作為主要療法者）治療晚期或轉移性疾病。
c)允許先前療法：若之前為了胃癌(GC)或胃食道交接處(GEJ)癌症接受過輔助或術前輔助化學治療、放射線治療和/或化學放射治療，只要前一個療程（無論最後一個治療為何）最後一次用藥發生在隨機分配前至少6個月，則允許納入。允許施行緩和性放射療法，且必須在隨機分配前2週完成。
d)由電腦斷層（CT）或核磁共振造影（MRI）依實體腫瘤反應評估標準（RECIST）1.1 標準判定，受試者須有至少一處可測量之病灶或可評估之疾病；影像學腫瘤評估應在隨機分配前28天內進行。
e)ECOG體能狀態分數為0或1分。
f)必須提供腫瘤組織以進行生物標記分析。若要接受隨機分配，受試者必須經中央實驗室判定具可評估的PD-L1表現類別為≥1%或< 1%或未定。無法評估結果的受試者將不允許進行隨機分配。福馬林固定、石蠟包埋處理後（FFPE）的組織塊或未染色的腫瘤組織切片連同其病理報告，必須在隨機分配前送交相關單位進行生物標記評估。腫瘤組織檢體可以是新鮮檢體或是庫存檢體（如果是在隨機分配前6個月內採得，而且在採集檢體後不可施行全身性療法，例如輔助性療法）。組織必須是粗針切片、切除性切片或切開性切片檢體。
g)受試者重新納入：本試驗允許重新納入先前作為治療前失敗案例而退出本試驗的受試者（亦即受試者尚未接受隨機分配）。若重新納入，該名受試者必須重新簽署同意書。
h)篩選時的實驗室檢驗值必須滿足下列條件（使用NCI CTCAE第4版）：
i)白血球 大於等於2000/uL
ii)嗜中性白血球大於等於1500/uL
iii)血小板大於等於100x103/uL
iv)血紅素大於等於9.0 g/dL
v)血清白蛋白 大於等於3.0 g/dL
vi)血清肌酸酐 小於等於 1.5 x ULN或肌酸酐清除率估計值 > 50 mL/min（使用Cockcroft Gault公式估計）
vii)AST小於等於3.0 x ULN（若肝臟轉移，則為小於等於 5.0 x ULN）
viii)ALT 小於等於3.0 x ULN（若肝臟轉移，則為小於等於 5.0 x ULN）
ix)總膽紅素 小於等於1.5 x ULN（但罹患Gilbert氏症候群的受試者為例外，其總膽紅素濃度必須< 3.0 x ULN）
3.年齡和生育狀況
a)年齡為大於等於18歲的男性和女性（在台灣，只會納入年齡 ≥20歲者）。
b)具有生育能力的女性（WOCBP）必須在開始施用試驗藥物前24小時內，取得陰性的血清或尿液驗孕結果（最低敏感度為25 IU/L或等價單位之人類絨毛膜促性腺激素 [HCG]）。
c)隨機分配至nivolumab併用ipilimumab組或nivolumab併用化療組的WOCBP，必須同意在試驗治療期間直至施用最後一劑試驗治療後5個月（即30天 [排卵週期長度]加上研究性藥物經歷5個半衰期所需的時間內，遵從使用避孕方法的指示。 Nivolumab和ipilimumab的終末半衰期分別為大約25天和15天。隨機分配至nivolumab併用ipilimumab組的WOCBP應在最後一劑研究性藥物後，繼續以合適方法避孕約23週（30天加上nivolumab經歷5個半衰期所需的時間）。
d)隨機分配至nivolumab併用ipilimumab組或nivolumab併用化療組且與WOCBP有性生活的男性，必須同意在試驗治療期間直至施用最後一劑試驗治療後7個月（即90天 [精子代謝週期長度] 加上研究性藥物經歷約5個半衰期所需的時間）內，遵從使用避孕方法的指示。此外，男性受試者必須願意避免在此期間捐贈精子。
e)隨機分配至化療組的WOCBP，必須同意在30天（排卵週期長度）加上研究性藥物經歷5個半衰期所需的時間內，遵從使用避孕方法的指示。 隨機分配至化療組的WOCBP應在最後一劑研究性藥物後，繼續以合適方法避孕約4.5個月（即30天加上98天）。
f)隨機分配至化療組且與WOCBP有性生活的男性，必須同意在90天（精子代謝週期長度）加上研究性藥物經歷至少5個半衰期所需的時間內，遵從使用避孕方法的指示。 隨機分配至化療組且與WOCBP有性生活的男性，應在最後一劑研究性藥物後繼續以合適方法避孕約6個月（即90天加上98天）。此外，男性受試者必須願意避免在此期間捐贈精子。
g)無精症男性患者可豁免於避孕要求之外。持續不與異性發生性行為的WOCBP也豁免於避孕要求之外，但仍須按照本節所述接受驗孕。
h)女性不得正在哺乳中。
1.簽署書面知情同意
a)受試者必須簽署一份經人體試驗委員會（IRB）/獨立倫理委員會（IEC）核准的書面受試者同意書並於其上載明日期，以符合主管機關和機構指引。在執行非屬正常受試者照護一部分的任何試驗計畫相關程序前，必須先完成同意書的簽署。
b)受試者必須願意且有能力配合排定的回診、治療時程、實驗室檢測及本試驗的其他要求。
2.目標族群
a)所有受試者都必須患有無法手術的晚期或轉移性胃癌GC或或胃食道交接處(GEJ)或遠端食道癌症，並且經組織學檢查確認主要為腺癌。顯示胃食道交接處（GEJ）受侵犯的紀錄可包含切片、內視鏡檢查或造影檢查。
b)受試者必須未曾以全身性療法（包括以HER 2抑制劑作為主要療法者）治療晚期或轉移性疾病。
c)允許先前療法：若之前為了胃癌(GC)或胃食道交接處(GEJ)癌症接受過輔助或術前輔助化學治療、放射線治療和/或化學放射治療，只要前一個療程（無論最後一個治療為何）最後一次用藥發生在隨機分配前至少6個月，則允許納入。允許施行緩和性放射療法，且必須在隨機分配前2週完成。
d)由電腦斷層（CT）或核磁共振造影（MRI）依實體腫瘤反應評估標準（RECIST）1.1 標準判定，受試者須有至少一處可測量之病灶或可評估之疾病；影像學腫瘤評估應在隨機分配前28天內進行。
e)ECOG體能狀態分數為0或1分。
f)必須提供腫瘤組織以進行生物標記分析。若要接受隨機分配，受試者必須經中央實驗室判定具可評估的PD-L1表現類別為≥1%或< 1%或未定。無法評估結果的受試者將不允許進行隨機分配。福馬林固定、石蠟包埋處理後（FFPE）的組織塊或未染色的腫瘤組織切片連同其病理報告，必須在隨機分配前送交相關單位進行生物標記評估。腫瘤組織檢體可以是新鮮檢體或是庫存檢體（如果是在隨機分配前6個月內採得，而且在採集檢體後不可施行全身性療法，例如輔助性療法）。組織必須是粗針切片、切除性切片或切開性切片檢體。
g)受試者重新納入：本試驗允許重新納入先前作為治療前失敗案例而退出本試驗的受試者（亦即受試者尚未接受隨機分配）。若重新納入，該名受試者必須重新簽署同意書。
h)篩選時的實驗室檢驗值必須滿足下列條件（使用NCI CTCAE第4版）：
i)白血球 大於等於2000/uL
ii)嗜中性白血球大於等於1500/uL
iii)血小板大於等於100x103/uL
iv)血紅素大於等於9.0 g/dL
v)血清白蛋白 大於等於3.0 g/dL
vi)血清肌酸酐 小於等於 1.5 x ULN或肌酸酐清除率估計值 > 50 mL/min（使用Cockcroft Gault公式估計）
vii)AST小於等於3.0 x ULN（若肝臟轉移，則為小於等於 5.0 x ULN）
viii)ALT 小於等於3.0 x ULN（若肝臟轉移，則為小於等於 5.0 x ULN）
ix)總膽紅素 小於等於1.5 x ULN（但罹患Gilbert氏症候群的受試者為例外，其總膽紅素濃度必須< 3.0 x ULN）
3.年齡和生育狀況
a)年齡為大於等於18歲的男性和女性（在台灣，只會納入年齡 ≥20歲者）。
b)具有生育能力的女性（WOCBP）必須在開始施用試驗藥物前24小時內，取得陰性的血清或尿液驗孕結果（最低敏感度為25 IU/L或等價單位之人類絨毛膜促性腺激素 [HCG]）。
c)隨機分配至nivolumab併用ipilimumab組或nivolumab併用化療組的WOCBP，必須同意在試驗治療期間直至施用最後一劑試驗治療後5個月（即30天 [排卵週期長度]加上研究性藥物經歷5個半衰期所需的時間內，遵從使用避孕方法的指示。 Nivolumab和ipilimumab的終末半衰期分別為大約25天和15天。隨機分配至nivolumab併用ipilimumab組的WOCBP應在最後一劑研究性藥物後，繼續以合適方法避孕約23週（30天加上nivolumab經歷5個半衰期所需的時間）。
d)隨機分配至nivolumab併用ipilimumab組或nivolumab併用化療組且與WOCBP有性生活的男性，必須同意在試驗治療期間直至施用最後一劑試驗治療後7個月（即90天 [精子代謝週期長度] 加上研究性藥物經歷約5個半衰期所需的時間）內，遵從使用避孕方法的指示。此外，男性受試者必須願意避免在此期間捐贈精子。
e)隨機分配至化療組的WOCBP，必須同意在30天（排卵週期長度）加上研究性藥物經歷5個半衰期所需的時間內，遵從使用避孕方法的指示。 隨機分配至化療組的WOCBP應在最後一劑研究性藥物後，繼續以合適方法避孕約4.5個月（即30天加上98天）。
f)隨機分配至化療組且與WOCBP有性生活的男性，必須同意在90天（精子代謝週期長度）加上研究性藥物經歷至少5個半衰期所需的時間內，遵從使用避孕方法的指示。 隨機分配至化療組且與WOCBP有性生活的男性，應在最後一劑研究性藥物後繼續以合適方法避孕約6個月（即90天加上98天）。此外，男性受試者必須願意避免在此期間捐贈精子。
g)無精症男性患者可豁免於避孕要求之外。持續不與異性發生性行為的WOCBP也豁免於避孕要求之外，但仍須按照本節所述接受驗孕。
h)女性不得正在哺乳中。
主要排除條件
排除條件：
1.目標疾病例外
a)已知為Her2狀態為陽性
b)有未治療之已知中樞神經系統（CNS）轉移的受試者。若 CNS 轉移已接受充分治療，而且在隨機分配前，於神經學檢查上已恢復至基準點狀態（但與CNS治療有關的殘餘徵象或症狀為例外）至少2週，則受試者仍有參與資格。此外在隨機分配前，受試者必須已停用皮質類固醇，或使用穩定或漸減之prednisone（每日劑量小於等於 10 mg，或等效藥物）至少 2 週。
c)罹患無法以適當介入措施控制之腹水的受試者。
2.病史及共存疾病
a)先前的惡性腫瘤在過去3年內處於活動期，但可以局部療法治癒且顯然已治癒的癌症為例外，例如基底或鱗狀細胞皮膚癌、淺層膀胱癌，或攝護腺、子宮頸或乳房的原位癌。
b)當前有已知或疑似之自體免疫疾病的受試者。受試者如果罹患第一型糖尿病、只需要補充荷爾蒙且由自體免疫性甲狀腺炎引起的持續甲狀腺機能低下，或不需要全身性治療的皮膚疾患（例如白斑、乾癬或掉髮），則允許納入。若有任何不確定情況，建議簽署同意書前先諮詢委託單位醫療監督員。
c)受試者有某種狀況，需要在施用試驗藥物前14天內接受皮質類固醇（> 10 mg/日的prednisone或等效藥物）或其他免疫抑制劑的全身性治療。如果沒有活動性自體免疫疾病，則允許使用吸入型或外用型類固醇，以及腎上腺補充性類固醇（> 10 mg/日的prednisone或等效藥物）。
d)先前曾接受抗 PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗 CD137、或抗 CTLA-4 抗體，或任何其他專門作用於 T 細胞共刺激或檢查點路徑的抗體或藥物治療。
e)所有歸因於過往抗癌療法的毒性反應（不包括聽覺障礙、掉髮和疲累），都必須在施用試驗藥物前已減輕至第1級（NCI CTCAE第4版）或回到基準點狀況。
f)罹患級數>1之周邊神經病變的受試者。
g)罹患任何嚴重或未受控制的醫學疾患或活動性感染，經試驗主持人認定可能增加試驗參與、試驗藥物施用相關風險，或干擾受試者接受試驗藥物治療的能力。
h)已知在人類免疫缺乏病毒（HIV）檢測上曾取得陽性結果，或已知患有後天免疫缺乏症候群 (AIDS)。請注意：在當地強制施行的試驗單位中，必須進行HIV檢測。
i)在隨機分配/治療前2週內，為了支持整體健康或治療試驗疾病，使用植物製劑治療（如草藥補充品或中藥）。參見第3.4.1節禁止療法。
3.身體檢查及實驗室檢驗發現
a)任何 B 型肝炎或 C 型肝炎病毒檢測結果為陽性，指出受試者體內有病毒，例如：B型肝炎表面抗原（HBsAg、澳洲抗原）陽性或C型肝炎抗體（anti-HCV）陽性（除非HCV RNA為陰性）。
4.過敏和藥物不良反應
a)曾對試驗藥物產生過敏或高敏感反應。
b)對試驗主持人選定的化療療程（XELOX或FOLFOX）中的任何試驗藥物有任何禁忌症。試驗主持人應參閱化療藥物在當地的仿單。
5.其他排除條件
a)受到非自願監禁的犯人或受試者。（註：在某些特定情況下仍可納入已受到監禁之人，或允許其繼續擔任受試者）。此時須滿足一些嚴格的條件，且須由委託廠商核准。
b)為了治療精神或生理（例如感染症）疾病而受到強制拘留的受試者。
1.目標疾病例外
a)已知為Her2狀態為陽性
b)有未治療之已知中樞神經系統（CNS）轉移的受試者。若 CNS 轉移已接受充分治療，而且在隨機分配前，於神經學檢查上已恢復至基準點狀態（但與CNS治療有關的殘餘徵象或症狀為例外）至少2週，則受試者仍有參與資格。此外在隨機分配前，受試者必須已停用皮質類固醇，或使用穩定或漸減之prednisone（每日劑量小於等於 10 mg，或等效藥物）至少 2 週。
c)罹患無法以適當介入措施控制之腹水的受試者。
2.病史及共存疾病
a)先前的惡性腫瘤在過去3年內處於活動期，但可以局部療法治癒且顯然已治癒的癌症為例外，例如基底或鱗狀細胞皮膚癌、淺層膀胱癌，或攝護腺、子宮頸或乳房的原位癌。
b)當前有已知或疑似之自體免疫疾病的受試者。受試者如果罹患第一型糖尿病、只需要補充荷爾蒙且由自體免疫性甲狀腺炎引起的持續甲狀腺機能低下，或不需要全身性治療的皮膚疾患（例如白斑、乾癬或掉髮），則允許納入。若有任何不確定情況，建議簽署同意書前先諮詢委託單位醫療監督員。
c)受試者有某種狀況，需要在施用試驗藥物前14天內接受皮質類固醇（> 10 mg/日的prednisone或等效藥物）或其他免疫抑制劑的全身性治療。如果沒有活動性自體免疫疾病，則允許使用吸入型或外用型類固醇，以及腎上腺補充性類固醇（> 10 mg/日的prednisone或等效藥物）。
d)先前曾接受抗 PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗 CD137、或抗 CTLA-4 抗體，或任何其他專門作用於 T 細胞共刺激或檢查點路徑的抗體或藥物治療。
e)所有歸因於過往抗癌療法的毒性反應（不包括聽覺障礙、掉髮和疲累），都必須在施用試驗藥物前已減輕至第1級（NCI CTCAE第4版）或回到基準點狀況。
f)罹患級數>1之周邊神經病變的受試者。
g)罹患任何嚴重或未受控制的醫學疾患或活動性感染，經試驗主持人認定可能增加試驗參與、試驗藥物施用相關風險，或干擾受試者接受試驗藥物治療的能力。
h)已知在人類免疫缺乏病毒（HIV）檢測上曾取得陽性結果，或已知患有後天免疫缺乏症候群 (AIDS)。請注意：在當地強制施行的試驗單位中，必須進行HIV檢測。
i)在隨機分配/治療前2週內，為了支持整體健康或治療試驗疾病，使用植物製劑治療（如草藥補充品或中藥）。參見第3.4.1節禁止療法。
3.身體檢查及實驗室檢驗發現
a)任何 B 型肝炎或 C 型肝炎病毒檢測結果為陽性，指出受試者體內有病毒，例如：B型肝炎表面抗原（HBsAg、澳洲抗原）陽性或C型肝炎抗體（anti-HCV）陽性（除非HCV RNA為陰性）。
4.過敏和藥物不良反應
a)曾對試驗藥物產生過敏或高敏感反應。
b)對試驗主持人選定的化療療程（XELOX或FOLFOX）中的任何試驗藥物有任何禁忌症。試驗主持人應參閱化療藥物在當地的仿單。
5.其他排除條件
a)受到非自願監禁的犯人或受試者。（註：在某些特定情況下仍可納入已受到監禁之人，或允許其繼續擔任受試者）。此時須滿足一些嚴格的條件，且須由委託廠商核准。
b)為了治療精神或生理（例如感染症）疾病而受到強制拘留的受試者。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
8 人
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全球人數
2032 人
