計劃書編號Pevonedistat-1012
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02782468
2016-05-01 - 2019-09-30
Phase I
終止收納2
ICD-10C92.00
急性髓母細胞性白血病，未達到緩解
一項第1/1b 期、開放性標籤試驗，探討 Pevonedistat (MLN4924, TAK-924) 作為單一藥劑及合併Azacitidine 用於罹患急性骨髓性白血病 (Acute Myeloid Leukemia, AML) 或骨髓化生不良症候群 (Myelodysplastic Syndromes, MDS) 之成人東亞裔患者
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Millennium Pharmaceuticals, Inc.NV(Sponsor); 香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司(CRO)
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
急性骨髓性白血病 (Acute Myeloid Leukemia, AML) 或骨髓化生不良症候群 (Myelodysplastic Syndromes, MDS) 之成人東亞裔患者
試驗目的
主要
• 評估 Pevonedistat 作為單一藥劑給藥時，用於罹患復發性/難治性 (Relapsed/Refractory,
R/R) 急性骨髓性白血病 (AML) 或復發性/難治性較高風險 (HR) 骨髓化生不良症候群
(MDS) 之東亞裔患者的安全性與耐受性。
• 評估 Pevonedistat 與 Azacitidine 合併給藥時，用於罹患急性骨髓性白血病 (AML) 或較
高風險 (HR) 骨髓化生不良症候群 (MDS) 之東亞裔患者的安全性與耐受性，並確定第
2 期/第 3 期 Pevonedistat 的建議劑量。
• 瞭解 Pevonedistat 作為單一藥劑或合併 Azacitidine 給藥時，用於東亞裔患者的藥物動
力學 (PK) 的特徵。
次要
• 評估 Pevonedistat 單一藥劑給藥或 Pevonedistat 合併 Azacitidine 給藥時，用於罹患急性骨
髓性白血病 (AML) 和骨髓化生不良症候群 (MDS) 的患者可能會觀察到的疾病反應。
藥品名稱
Pevonedistat (MLN4924, TAK-924)
主成份
pevonedistat hydrochloride (C21H26ClN5O4S)
劑型
注射劑
劑量
10 mg/ml
評估指標
單一藥劑組將包含罹患符合修訂後的國際預後評分系統 (International Prognostic Scoring System, IPSS-R) 非常高、高或中等風險組（較高風險 [HR] MDS）條件的 R/R AML 或 R/R MDS（包括非增生性慢性骨髓性白血病 [Chronic Myelomonocytic Leukemia, CMML]）之東亞裔患者。
只有在單一藥劑組第一組 3 名患者的資料審查完畢，且認為該劑量安全且可耐受後，才會開始招募合併組。合併組將包括罹患 AML（R/R 或先前未治療疾病）或 MDS（R/R 或先前未治療疾病）的東亞裔患者，包括符合 IPSS-R 非常高、高或中等風險組條件的非增生性 CMML 患者。
在兩個組別中，將於第 1 週期內預先指定的時間點，採集連續血液樣本以判斷 藥物動力學(PK) 參數。也將於預先指定的時間點取得患者樣本（口腔黏膜抹拭、骨髓穿刺及血清），以分析對 Pevonedistat+Azacitidine 出現反應及抗藥性的生物標記物。
劑量遞增將使用 3+3 機制。劑量遞增階段將評估 Pevonedistat 作為單一藥劑或與 Azacitidine 合併使用的安全性、耐受性及 PK 特性。接著，在試驗的劑量遞增階段內判定安全的劑量等級將盡可能擴展為總共 12 名患者，以進一步確認安全性並調查 PK 特性。在劑量遞增階段中，每個包含 3 名患者的小組將會納入至少 1 名日裔患者。
在單一藥劑組中，若以最高劑量等級新增最多 6 名患者的劑量擴展組，則將多納入至少 1 名日裔患者（除非在劑量遞增期間，該劑量等級納入至少 3 名日裔患者，且新產生的資料足以支持獲得足夠的 PK 特性及安全性資料，若是如此，則擴展性階段不需要額外的日裔患者）。在合併組中，劑量遞增後，會在擴展性階段新增最多 6 名患者的額外小組，使最高劑量等級的總患者多達 12 名。最高合併組劑量等級的日裔患者總人數將至少為 6 名。
將會利用國際工作小組 (International Working Group, IWG) 的 AML 條件，以及 IWG 修訂 MDS 條件（含 CMML）進行疾病反應評估。患者將繼續參與本試驗，直到疾病惡化或發生無法接受的毒性。無預定進行的正式期中分析，但將會在試驗的劑量遞增及擴展性階段，持續審查安全性及 PK 資料。
只有在單一藥劑組第一組 3 名患者的資料審查完畢，且認為該劑量安全且可耐受後，才會開始招募合併組。合併組將包括罹患 AML（R/R 或先前未治療疾病）或 MDS（R/R 或先前未治療疾病）的東亞裔患者，包括符合 IPSS-R 非常高、高或中等風險組條件的非增生性 CMML 患者。
在兩個組別中，將於第 1 週期內預先指定的時間點，採集連續血液樣本以判斷 藥物動力學(PK) 參數。也將於預先指定的時間點取得患者樣本（口腔黏膜抹拭、骨髓穿刺及血清），以分析對 Pevonedistat+Azacitidine 出現反應及抗藥性的生物標記物。
劑量遞增將使用 3+3 機制。劑量遞增階段將評估 Pevonedistat 作為單一藥劑或與 Azacitidine 合併使用的安全性、耐受性及 PK 特性。接著，在試驗的劑量遞增階段內判定安全的劑量等級將盡可能擴展為總共 12 名患者，以進一步確認安全性並調查 PK 特性。在劑量遞增階段中，每個包含 3 名患者的小組將會納入至少 1 名日裔患者。
在單一藥劑組中，若以最高劑量等級新增最多 6 名患者的劑量擴展組，則將多納入至少 1 名日裔患者（除非在劑量遞增期間，該劑量等級納入至少 3 名日裔患者，且新產生的資料足以支持獲得足夠的 PK 特性及安全性資料，若是如此，則擴展性階段不需要額外的日裔患者）。在合併組中，劑量遞增後，會在擴展性階段新增最多 6 名患者的額外小組，使最高劑量等級的總患者多達 12 名。最高合併組劑量等級的日裔患者總人數將至少為 6 名。
將會利用國際工作小組 (International Working Group, IWG) 的 AML 條件，以及 IWG 修訂 MDS 條件（含 CMML）進行疾病反應評估。患者將繼續參與本試驗，直到疾病惡化或發生無法接受的毒性。無預定進行的正式期中分析，但將會在試驗的劑量遞增及擴展性階段，持續審查安全性及 PK 資料。
主要納入條件
納入條件
每位患者都必須符合下列所有納入條件才能參與本試驗：
1.取得書面的試驗知情同意書時，年滿 18 歲或以上的東亞裔患者（於臺灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲。），必須符合單一藥劑組或合併組的下列診斷條件之一：
•單一藥劑組：
o罹患世界衛生組織 (WHO) 定義之急性骨髓性白血病(AML)（包括對先前化療發生繼發性或起因於先前血液疾病所致的白血病），且未能達成完全反應或於先前治療後復發（復發性/難治性），同時並非潛在根治性治療候選者的男性及女性患者，或
o罹患符合國際預後評分系統 [International Prognostic Scoring System, IPSS-R] 非常高、高或中等風險組條件之世界衛生組織定義的骨髓化生不良症候群(MDS)，且不存在標準根治性、延長生命的治療或該治療不再見效（復發性/難治性）的男性及女性患者，或
o罹患符合 IPSS-R 非常高、高或中等風險組條件之世界衛生組織定義的慢性骨髓性白血病-2 (CMML-2) 或慢性骨髓性白血病-1 (CMML-1)，且不存在標準根治性、延長生命的治療或該治療不再見效（復發性/難治性）的男性及女性患者；CMML-1 患者的骨髓芽細胞必須 ≥5%。
•合併組：
o罹患 WHO 定義之 AML（包括對先前化療發生繼發性或起因於先前血液疾病所致的白血病），且未能達成完全反應(CR) 或於先前治療後復發（復發性/難治性），同時非潛在根治性治療之候選者的男性及女性患者，或
o罹患先前未治療的 AML 且骨髓芽細胞 <30%，同時並非標準誘導性化療候選者之年滿 60 歲或以上男性及女性患者，或
o罹患符合國際預後評分系統 (IPSS-R) 非常高、高或中等風險組條件之世界衛生組織定義的 MDS，且不存在標準根治性、延長生命的治療或該治療不再見效（復發性/難治性）的男性及女性患者，或
o罹患先前未治療且符合國際預後評分系統 (IPSS-R) 非常高、高或中等風險組條件之 MDS 的男性及女性患者。
o罹患符合 IPSS-R 非常高、高或中等風險組條件之世界衛生組織定義的 CMML-2 或 CMML-1 男性及女性患者；CMML-1 患者的骨髓芽細胞必須 ≥5%。
2.針對所有 AML 患者：第 1 週期第 1 天給予第一劑 Pevonedistat 前的白血球 (WBC) 數 <50,000/µL。附註：試驗期間可能使用 Hydroxyurea(愛治膠囊)，來控制白血球(WBC)數的含量不低於 10,000/µL。
3.針對 CMML 患者：經形態學確認為非增生性 CMML，即 第 1 週期第 1 天給予第一劑 Pevonedistat 前的 WBC 數 <20,000/µL。
4.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體力狀態評估分數為 0 至 1。
5.給予第一劑試驗藥物前 3 天內的臨床實驗室數值落在以下參數範圍內：
•白蛋白 ≥2.7 g/dL。
•總膽紅素 ≤ 正常值上限 (ULN)。
•丙氨酸轉氨酶與天冬氨酸氨基轉移酶(AST) ≤2.5 倍正常值上限 (ULN)。
•肌酸酐清除率計算值 ≥50 毫升/分鐘(mL/min)。
•血紅素 8 g/dL。患者可透過接受輸血來達成此值。因輸血後溶血導致間接膽紅素升高無須排除。
6.篩選時能夠接受骨髓抽取及切片。
7.適合從靜脈取得試驗要求的血液採樣（即包括藥物動力學及藥效學採樣）。
8.符合以下條件的女性患者：
•篩選回診前停經(並非基於其他醫療因素)至少 1 年，或
•經手術絕育，或
•若有生育能力，同意從簽署受試者同意書起直到最後一劑 Pevonedistat 後 4 個月（適用於單一藥劑組患者），或直到最後一劑 Azacitidine 後 4 個月（適用於合併組患者）同時採取 2 項有效的避孕方法，或
•在符合受試者的偏好及平常生活方式的前提下，同意完全禁慾（定期禁慾 [例如算日期、排卵期、症狀-基礎體溫法或排卵期後避孕法] 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法）。
符合以下條件的男性受試者（即使經手術絕育，即輸精管結紮手術後狀態）：
•同意在完整試驗治療期內及直到最後一劑試驗藥物後 4 個月採取有效的屏障避孕法，或
•在符合受試者的偏好及平常生活方式的前提下，同意完全禁慾（定期禁慾 [例如女性伴侶算日期、排卵期、症狀-基礎體溫法或排卵期後避孕法] 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法）。
9.執行任何非標準醫療護理一部分的試驗相關程序之前，必須提供自願簽署的書面同意書，並瞭解患者隨時可撤回同意且日後的醫療護理不會受損。
每位患者都必須符合下列所有納入條件才能參與本試驗：
1.取得書面的試驗知情同意書時，年滿 18 歲或以上的東亞裔患者（於臺灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲。），必須符合單一藥劑組或合併組的下列診斷條件之一：
•單一藥劑組：
o罹患世界衛生組織 (WHO) 定義之急性骨髓性白血病(AML)（包括對先前化療發生繼發性或起因於先前血液疾病所致的白血病），且未能達成完全反應或於先前治療後復發（復發性/難治性），同時並非潛在根治性治療候選者的男性及女性患者，或
o罹患符合國際預後評分系統 [International Prognostic Scoring System, IPSS-R] 非常高、高或中等風險組條件之世界衛生組織定義的骨髓化生不良症候群(MDS)，且不存在標準根治性、延長生命的治療或該治療不再見效（復發性/難治性）的男性及女性患者，或
o罹患符合 IPSS-R 非常高、高或中等風險組條件之世界衛生組織定義的慢性骨髓性白血病-2 (CMML-2) 或慢性骨髓性白血病-1 (CMML-1)，且不存在標準根治性、延長生命的治療或該治療不再見效（復發性/難治性）的男性及女性患者；CMML-1 患者的骨髓芽細胞必須 ≥5%。
•合併組：
o罹患 WHO 定義之 AML（包括對先前化療發生繼發性或起因於先前血液疾病所致的白血病），且未能達成完全反應(CR) 或於先前治療後復發（復發性/難治性），同時非潛在根治性治療之候選者的男性及女性患者，或
o罹患先前未治療的 AML 且骨髓芽細胞 <30%，同時並非標準誘導性化療候選者之年滿 60 歲或以上男性及女性患者，或
o罹患符合國際預後評分系統 (IPSS-R) 非常高、高或中等風險組條件之世界衛生組織定義的 MDS，且不存在標準根治性、延長生命的治療或該治療不再見效（復發性/難治性）的男性及女性患者，或
o罹患先前未治療且符合國際預後評分系統 (IPSS-R) 非常高、高或中等風險組條件之 MDS 的男性及女性患者。
o罹患符合 IPSS-R 非常高、高或中等風險組條件之世界衛生組織定義的 CMML-2 或 CMML-1 男性及女性患者；CMML-1 患者的骨髓芽細胞必須 ≥5%。
2.針對所有 AML 患者：第 1 週期第 1 天給予第一劑 Pevonedistat 前的白血球 (WBC) 數 <50,000/µL。附註：試驗期間可能使用 Hydroxyurea(愛治膠囊)，來控制白血球(WBC)數的含量不低於 10,000/µL。
3.針對 CMML 患者：經形態學確認為非增生性 CMML，即 第 1 週期第 1 天給予第一劑 Pevonedistat 前的 WBC 數 <20,000/µL。
4.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體力狀態評估分數為 0 至 1。
5.給予第一劑試驗藥物前 3 天內的臨床實驗室數值落在以下參數範圍內：
•白蛋白 ≥2.7 g/dL。
•總膽紅素 ≤ 正常值上限 (ULN)。
•丙氨酸轉氨酶與天冬氨酸氨基轉移酶(AST) ≤2.5 倍正常值上限 (ULN)。
•肌酸酐清除率計算值 ≥50 毫升/分鐘(mL/min)。
•血紅素 8 g/dL。患者可透過接受輸血來達成此值。因輸血後溶血導致間接膽紅素升高無須排除。
6.篩選時能夠接受骨髓抽取及切片。
7.適合從靜脈取得試驗要求的血液採樣（即包括藥物動力學及藥效學採樣）。
8.符合以下條件的女性患者：
•篩選回診前停經(並非基於其他醫療因素)至少 1 年，或
•經手術絕育，或
•若有生育能力，同意從簽署受試者同意書起直到最後一劑 Pevonedistat 後 4 個月（適用於單一藥劑組患者），或直到最後一劑 Azacitidine 後 4 個月（適用於合併組患者）同時採取 2 項有效的避孕方法，或
•在符合受試者的偏好及平常生活方式的前提下，同意完全禁慾（定期禁慾 [例如算日期、排卵期、症狀-基礎體溫法或排卵期後避孕法] 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法）。
符合以下條件的男性受試者（即使經手術絕育，即輸精管結紮手術後狀態）：
•同意在完整試驗治療期內及直到最後一劑試驗藥物後 4 個月採取有效的屏障避孕法，或
•在符合受試者的偏好及平常生活方式的前提下，同意完全禁慾（定期禁慾 [例如女性伴侶算日期、排卵期、症狀-基礎體溫法或排卵期後避孕法] 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法）。
9.執行任何非標準醫療護理一部分的試驗相關程序之前，必須提供自願簽署的書面同意書，並瞭解患者隨時可撤回同意且日後的醫療護理不會受損。
主要排除條件
排除條件
符合下列任何排除條件的患者，不得納入本試驗：
1.急性前骨髓細胞白血病（利用周邊血液或骨髓螢光原位雜合法或染色體檢查 [t(15:17)] 或其他可接受的分析方法，透過骨髓形態學檢查確認診斷）或與該易位的 t(9;22) 染色體核型或分子證據有關的急性骨髓性白血病(AML)。
2.（僅合併組）超過 前3 線的治療。
3.（僅合併組）先前使用去甲基化劑（例如 Azacitidine(委丹扎)、Decitabine(地西他濱)）的治療。
4.符合造血幹細胞移植資格。
5.篩選期內正在分泌乳汁(即便他們已停止哺乳)及哺乳或血清懷孕檢驗呈陽性，或第 1 天給予第一劑試驗藥物前尿液懷孕檢驗呈陽性的女性患者。
6.試驗主持人認為可能干擾試驗程序完成的任何重大醫學或精神疾病。
7.在使用任何第一劑試驗藥物前 14 天內，接受任何試驗性產品的治療。
8.（僅合併組）已知對 Azacitidine 或 Mannitol (甘露醇)出現過敏反應。
9.活動性、未能控制的感染或嚴重傳染病，例如嚴重肺炎、腦膜炎、敗血症或抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
10.給予第一劑藥物前 14 天內接受重大手術，或排定於試驗期間進行手術。
11.與癌症無關且危及生命的疾病。
12.已知的中樞神經系統侵犯。
13.凝血酶原時間 (PT) 或活化部分凝血活酶時間 (aPTT) >1.5 倍正常值上限，或活動性且未能控制的凝血病或出血異常。
14.已知人類免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV) 血清反應呈陽性。
15.已知 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 血清反應呈陽性，或已知或懷疑發生活動性的 C 型肝炎感染。附註：B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 呈個別陽性，及/或 B 型肝炎表面抗體 (HBsAb) 呈陽性 (即在陰性 HBsAg 的情況下) 的患者，如果其 B 型肝炎病毒載量無法測得，則可以納入。如果其 C 型肝炎病毒載量無法測得，則 C 型肝炎抗體呈陽性的患者可以納入。
16.已知的肝硬化或嚴重且早已存在的肝損傷。
17.已知的心肺疾病，定義為不穩定型心絞痛、具臨床意義的心律不整或鬱血性心臟衰竭（紐約心臟學會第三級或第四級）、給予第一劑試驗藥物的 6 個月內發生心肌梗塞，或嚴重的肺動脈高血壓。
18.依心臟超音波評估的左心室射出率 (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) <50%。
19.給予第一劑 Pevonedistat 前 14 天內，接受中等效果或強效 CYP3A 抑制劑或誘導劑的治療。患者在輸注第一劑 Pevonedistat 前 6 個月內，不得有使用胺碘酮的病史。
20.給予任何第一劑試驗藥物前 14 天內接受全身性抗腫瘤治療或放射治療，Hydroxyurea(愛治膠囊) 除外。
符合下列任何排除條件的患者，不得納入本試驗：
1.急性前骨髓細胞白血病（利用周邊血液或骨髓螢光原位雜合法或染色體檢查 [t(15:17)] 或其他可接受的分析方法，透過骨髓形態學檢查確認診斷）或與該易位的 t(9;22) 染色體核型或分子證據有關的急性骨髓性白血病(AML)。
2.（僅合併組）超過 前3 線的治療。
3.（僅合併組）先前使用去甲基化劑（例如 Azacitidine(委丹扎)、Decitabine(地西他濱)）的治療。
4.符合造血幹細胞移植資格。
5.篩選期內正在分泌乳汁(即便他們已停止哺乳)及哺乳或血清懷孕檢驗呈陽性，或第 1 天給予第一劑試驗藥物前尿液懷孕檢驗呈陽性的女性患者。
6.試驗主持人認為可能干擾試驗程序完成的任何重大醫學或精神疾病。
7.在使用任何第一劑試驗藥物前 14 天內，接受任何試驗性產品的治療。
8.（僅合併組）已知對 Azacitidine 或 Mannitol (甘露醇)出現過敏反應。
9.活動性、未能控制的感染或嚴重傳染病，例如嚴重肺炎、腦膜炎、敗血症或抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
10.給予第一劑藥物前 14 天內接受重大手術，或排定於試驗期間進行手術。
11.與癌症無關且危及生命的疾病。
12.已知的中樞神經系統侵犯。
13.凝血酶原時間 (PT) 或活化部分凝血活酶時間 (aPTT) >1.5 倍正常值上限，或活動性且未能控制的凝血病或出血異常。
14.已知人類免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV) 血清反應呈陽性。
15.已知 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 血清反應呈陽性，或已知或懷疑發生活動性的 C 型肝炎感染。附註：B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 呈個別陽性，及/或 B 型肝炎表面抗體 (HBsAb) 呈陽性 (即在陰性 HBsAg 的情況下) 的患者，如果其 B 型肝炎病毒載量無法測得，則可以納入。如果其 C 型肝炎病毒載量無法測得，則 C 型肝炎抗體呈陽性的患者可以納入。
16.已知的肝硬化或嚴重且早已存在的肝損傷。
17.已知的心肺疾病，定義為不穩定型心絞痛、具臨床意義的心律不整或鬱血性心臟衰竭（紐約心臟學會第三級或第四級）、給予第一劑試驗藥物的 6 個月內發生心肌梗塞，或嚴重的肺動脈高血壓。
18.依心臟超音波評估的左心室射出率 (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) <50%。
19.給予第一劑 Pevonedistat 前 14 天內，接受中等效果或強效 CYP3A 抑制劑或誘導劑的治療。患者在輸注第一劑 Pevonedistat 前 6 個月內，不得有使用胺碘酮的病史。
20.給予任何第一劑試驗藥物前 14 天內接受全身性抗腫瘤治療或放射治療，Hydroxyurea(愛治膠囊) 除外。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
10 人
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全球人數
37 人
