計劃書編號CLDT600A2306
2014-05-20 - 2018-02-28
Phase III
終止收納6
A randomized, double-blind, 104-weeks treatment study to evaluate the efficacy, safety, tolerability and pharmacokinetics of telbivudine oral solution and tablets in children and adolescents with compensated HBeAg-positive and negative chronic hepatitis B virus infection
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Novartis Pharma Services AG
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
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適應症
代償性 B 型肝炎病毒 e 抗原（HBeAg）陽性和陰性慢性 B 型肝炎病毒感染的兒童和青少年
試驗目的
- 主要目的
本試驗的主要目的是透過在第24 週測定血清HBV DNA 濃度<300 copies/mL （51 IU/mL）的病患百分比，以證明於兒童病患（2 歲以上而未滿18 歲）中 Telbivudine 相較於安慰劑之抗病毒療效。
- 次要目的
在第52 週和第104 週，HBV DNA 濃度< 300 copies/mL（51 IU/mL）的病患比例，以評估抗病毒療效。
透過基期丙氨酸轉氨酶(ALT) 異常而其後回復正常的病患比例來評估在第24、52 和104 週的生化反應。
在第24、52 和104 週的血清學反應（基期為HBeAg 陽性的病患之後有HBeAg 消失及HBeAg 血清轉化的比例，和基期為表面抗原（HBsAg）陽性的病患之後有HBsAg 消失以及HBsAg 血清轉化的比例）。
在第52 週和第104 週達到複合指標的病患百分比（透過HBV 的DNA <300 copies/mL（51 IU/mL）、ALT 回復正常和HBeAg 血清轉化來評估）
在第52 週和第104 週發生病毒性突破（VB）的累計率
與VB 相關而出現治療突發性基因型抗藥性；或者，在第24 週，病患的HBV DNA ≥ 300 copies/mL（51 IU/mL）並中止試驗治療（或者，如果在第24 週之前中止，病患至少進行16 週的Telbivudine (LDT) 治療）
在第52 週和第104 週Telbivudine 的安全性和耐受性，其定義決定於AE、SAE、特別關注的不良事件（AESI）（包括肌肉相關事件）和死亡；實驗室專門就治療中與治療後ALT 遽升、丙胺酸轉胺酶(CK) 升高的發生率和臨床意義進行的評估；生長和發育；肝失償及／或肝細胞瘤發展。
藥品名稱
Telbivudine (LDT600)
主成份
Telbivudine (LDT600)
劑型
film-coated tablet; oral solution
劑量
600 mg; 20 mg/mL
評估指標
主要療效評估包含：
血清HBV DNA 濃度
HBV 血清學標記；HBsAg/Ab 和HBeAg/Ab
丙氨酸轉氨酶（ALT）
VB 和抗藥性監測
主要安全性指標包括：
因治療的突發性AE 而中止試驗藥物或必須中斷劑量的病患比例
產生SAE 的病患比例
產生第3-4 級AEs 以及與試驗藥物有關的AEs（如果試驗藥物暫時中斷）的病患比例
產生AESI （肌肉相關事件）的病患比例
其他與抗HBV 核苷（酸）類似物有關的典型不良事件（包括周邊神經病變、ALT 遽升、乳酸中毒、急 性胰臟炎和過敏反應）
有肝失償或肝細胞瘤的病患比例
產生第3-4 級化學異常（包括CK、ALT、AST、ALP、TB、PT、血清肌肝酸、血清胱蛋白C、血清磷酸鹽、血糖）、尿液分析異常和第3-4 級血液學異常的病患比例
其他安全性評估包括身體檢查（包括生長（包括體重、身高和BMI）和發育（唐納分期））、生命徵象和懷孕監測
血清HBV DNA 濃度
HBV 血清學標記；HBsAg/Ab 和HBeAg/Ab
丙氨酸轉氨酶（ALT）
VB 和抗藥性監測
主要安全性指標包括：
因治療的突發性AE 而中止試驗藥物或必須中斷劑量的病患比例
產生SAE 的病患比例
產生第3-4 級AEs 以及與試驗藥物有關的AEs（如果試驗藥物暫時中斷）的病患比例
產生AESI （肌肉相關事件）的病患比例
其他與抗HBV 核苷（酸）類似物有關的典型不良事件（包括周邊神經病變、ALT 遽升、乳酸中毒、急 性胰臟炎和過敏反應）
有肝失償或肝細胞瘤的病患比例
產生第3-4 級化學異常（包括CK、ALT、AST、ALP、TB、PT、血清肌肝酸、血清胱蛋白C、血清磷酸鹽、血糖）、尿液分析異常和第3-4 級血液學異常的病患比例
其他安全性評估包括身體檢查（包括生長（包括體重、身高和BMI）和發育（唐納分期））、生命徵象和懷孕監測
主要納入條件
納入標準
有資格納入本試驗的受試者，必須符合以下所有標準：
1.進行任何評估之前，必須從家長或法定監護人取得簽名的受試者同意書／同意。
2.男性或女性門診病患介於 2 和 < 18 歲之間
3.臨床病史符合代償性慢性 B 型肝炎
4.界定代償性慢性 B 型肝炎紀錄的項目如下：
a.篩選時血清B 型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)呈陽性， 且在篩選前至少 6 個月至少有一次B 型肝炎病毒 表面抗原(HBsAg) 陽性的其他紀錄
b.在篩選時呈B 型肝炎病毒 e 抗原(HBeAg) 陽性的受試者，具有疾病活動的重要生物學和／或組織學徵象（依據 EASL 指南中針對 CHB 兒童病患的建議）
i.在篩選時經由中央實驗室評估為血清 HBV DNA 濃度 ≥ 5 log10 copies/mL（COBAS Taqman®）（或 20,000 IU/mL）
ii.在篩選期間或篩選前 6 個月內，發生兩次血清丙胺酸轉胺酶(ALT) ≥ 1.5倍超過正常值上限且 < 10倍超過正常值上限（兒童超過正常值上限）
c.在篩選時呈B 型肝炎病毒 e 抗原(HBeAg) 陰性的受試者，具有疾病活動的重要生物學和／或組織學徵象（依據 EASL 指南中針對 CHB 兒童病患的建議）
i.在篩選時由中央實驗室評估為血清 HBV DNA 濃度≥ 4 log10 copies/mL（COBAS Taqman®）（或 2,000 IU/mL）
ii.在篩選期間或篩選前 12 個月內，有兩次血清丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≥ 1.0倍超過正常值上限且 < 10倍超過正常值上限（兒童超過正常值上限）
d.血清丙胺酸轉胺酶 (ALT) 值未符合上述標準的受試者，若篩選前 12 個月內肝臟組織學報告（或肝纖維化掃描（FibroScan）評估）指出有中度至重度的肝炎或纖維化，則符合資格
5.受試者與家長（或法定監護人）願意遵守試驗藥物治療方式和所有其他試驗規定。
6.依據當地治療方針，受試者符合治療標準
排除標準
符合以下任何標準的受試者，不具納入本試驗的資格。
1.在納入前的 5 個半衰期或 30 天內（兩者取時間較長者）使用其他研究藥物。
2.對任何試驗藥物或相似化學種類的藥物，有過敏的紀錄。
3.過去 5 年內，無論是否有局部復發或轉移證據，任何器官系統有治療過或未經治療的惡性腫瘤（不包括皮膚的局部基底細胞癌）紀錄。納入試驗前超音波檢查發現肝腫塊和／或胎兒蛋白(AFP) 上升而暗示可能有肝細胞癌(HCC) 的受試者，納入試驗之前應該先排除掉此疾病。
4.懷孕或正在哺乳（哺乳期）的女性，其中懷孕的定義為經由 HCG 實驗室檢驗的陽性確診，女性從受孕後直到妊娠終止這段期間的狀態。
5.有生育能力的女性，其定義為生理上能夠懷孕的所有女性，除非她們在接受試驗治療劑量期間和停止試驗治療後最多 12 天使用有效避孕方法。
有效避孕方法包含：
•完全禁慾（在符合受試者偏好和平常的生活型態的情況下）。週期性禁慾（例如：女性伴侶使用的日曆、排卵期測量法、徵狀基礎體溫法、排卵後等方法）以及體外射精法都是不合條件的避孕法。
•屏障避孕法： 有殺精泡沫／膠／膜／乳霜／陰道栓劑的保險套或閉塞帽（子宮帽或子宮頸／拱頂帽）
•使用口服、注射或植入荷爾蒙避孕劑；或者使用有等同功效（失敗率 <1%）的其他荷爾蒙避孕形式，例如荷爾蒙陰道環或荷爾蒙避孕貼片
•放置子宮內避孕器（IUD）或子宮內避孕系統（IUS）
女性受試者使用口服避孕藥的的情況下，採取試驗治療前至少 3 個月期間應穩定服用相同藥丸。
6.有性行為的男性青少年在服藥時以及停止藥物後 12 天期間從事性行為時必須使用保險套，且在這段期間不應該使他人受孕。輸精管結紮的男性青少年也必須使用保險套，以防止藥物經由精液輸送。
7.受試者有急性或慢性 C型肝炎病毒(HCV)、D型肝炎病毒(HDV)、人類免疫缺乏病毒(HIV)感染，或者有急性A型肝炎病毒(HAV)、E型肝炎病毒(HEV)、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV) 或單純疱疹病毒(HSV) 感染。
8.受試者在篩選前過去 12 個月內已接受干擾素或其他免疫調節劑治療。
9.受試者在篩選前的任何時間，已接受任何核苷或核苷酸藥物治療或其他（核准或研究用）抗 CHB 治療。
10.受試者有需要經常使用全身性 Acyclovir (熱威樂素) 或 Famciclovir (抗濾兒)、全身性皮質類固醇（允許局部和吸入式皮質類固醇）的醫療狀況。
11.受試者有 Child-Turcotte-Pugh（CTP; 一種肝功能評估）評分 ≥7（B 或 C 級）所界定的失償性肝病。
12.受試者有一個或多個其他已知非 CHB 肝病的原發或繼發因子，包括其他病毒所致的病毒性肝炎（C型肝炎病毒(HCV)、D型肝炎病毒(HDV)的急性或慢性感染，或者A型肝炎病毒(HAV)、E型肝炎病毒(HEV)、EB病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)或單純疱疹病毒(HSV) 等急性感染）、酒精性或非酒精性肝病、脂肪肝、肝膽疾病、威爾森氏症和 α-抗胰蛋白酶缺乏症、吉伯特氏症候群、杜賓-強生症候群等。
13.肝移植接受者。器官或骨髓移植接受者。
14.受試者目前正濫用非法藥物，或有非法藥物濫用史。
15.所有受試者在試驗期間必須戒除酒精，否則排除在外。
16.受試者有需要長期或持續使用潛在肝毒性藥物或腎毒性藥物或化療的醫療狀況。
17.任何其他急性或慢性醫療狀況（包括先天性疾病、代謝性疾病、惡性疾病，神經性疾病、腎病、胰腺炎、自身免疫性疾病、糖尿病等）的病史，有試驗主持人認為受試者不適合納入這項試驗的狀況。
18.受試者有肌病、肌炎、持續性肌肉無力或持續性高血清肌肝酸磷酸轉移酶(CK)濃度（≥7倍超過正常值上限）的病史，有包括但不限於先天／代謝病因的任何肌肉疾病，或者在篩選時出現神經肌肉的異常徵象或有任何篩選肌肝酸磷酸轉移酶(CK) 值暗示可能有肌肉疾病，或者在 16 個月大（出生日起）以後才開始自己走路。
19.受試者在篩選前 3 個月內接受可能與肌肉病變相關的任何藥物（例如氯奎、羥氯奎寧、HMG-CoA 還原酶抑制劑、纖維酸鹽衍生物、青黴胺、Zidovudine、環孢素、紅黴素、菸鹼酸、吡咯類抗真菌藥物等）。
20.在篩選時，試驗主持人評估有任何其他臨床重大疾病、症狀或異常，與其 HBV 感染無關，包括：
•男性的血紅素 < 11 g/dL（< 110 g/L），女性的血紅素 < 10 g/dL（< 100 g/L）
•WBC 總數 < 3,500 個細胞/mm3 （3.5×109/L）
•絕對嗜中性球數（ANC）< 1,500 個細胞/mm3 （1.5x109/L）
•血小板數 < 120,000 個細胞/mm3 （120×109/L）
•凝血酶原時間延長超過 3 秒（根據超過正常值上限；參考值）；或國際標準化凝血酶原時間比值(INR) > 1.5
•血清澱粉酶或脂肪酶 ≥ 1.5倍超過正常值上限
•血清白蛋白（<3.5 g/dL）；（<35 g/L）
•總膽紅素（≥ 2.0 倍超過正常值上限）
•使用 Schwartz 公式估計的腎絲球過濾速率(GFR) < 50 mL/min
•血清磷酸鹽量 < 1.5 mg/dL
以上所有實驗室參數需考慮年齡調整超過正常值上限變化。
若所選的病患符合所有其他標準資格，但病患有單一實驗室值超出允許範圍，只要該異常實驗室值在容許值的 10% 以內，可視為符合納入資格。
試驗主持人不可另外再排除，以確保試驗群體代表所有符合資格的病患。
有資格納入本試驗的受試者，必須符合以下所有標準：
1.進行任何評估之前，必須從家長或法定監護人取得簽名的受試者同意書／同意。
2.男性或女性門診病患介於 2 和 < 18 歲之間
3.臨床病史符合代償性慢性 B 型肝炎
4.界定代償性慢性 B 型肝炎紀錄的項目如下：
a.篩選時血清B 型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)呈陽性， 且在篩選前至少 6 個月至少有一次B 型肝炎病毒 表面抗原(HBsAg) 陽性的其他紀錄
b.在篩選時呈B 型肝炎病毒 e 抗原(HBeAg) 陽性的受試者，具有疾病活動的重要生物學和／或組織學徵象（依據 EASL 指南中針對 CHB 兒童病患的建議）
i.在篩選時經由中央實驗室評估為血清 HBV DNA 濃度 ≥ 5 log10 copies/mL（COBAS Taqman®）（或 20,000 IU/mL）
ii.在篩選期間或篩選前 6 個月內，發生兩次血清丙胺酸轉胺酶(ALT) ≥ 1.5倍超過正常值上限且 < 10倍超過正常值上限（兒童超過正常值上限）
c.在篩選時呈B 型肝炎病毒 e 抗原(HBeAg) 陰性的受試者，具有疾病活動的重要生物學和／或組織學徵象（依據 EASL 指南中針對 CHB 兒童病患的建議）
i.在篩選時由中央實驗室評估為血清 HBV DNA 濃度≥ 4 log10 copies/mL（COBAS Taqman®）（或 2,000 IU/mL）
ii.在篩選期間或篩選前 12 個月內，有兩次血清丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≥ 1.0倍超過正常值上限且 < 10倍超過正常值上限（兒童超過正常值上限）
d.血清丙胺酸轉胺酶 (ALT) 值未符合上述標準的受試者，若篩選前 12 個月內肝臟組織學報告（或肝纖維化掃描（FibroScan）評估）指出有中度至重度的肝炎或纖維化，則符合資格
5.受試者與家長（或法定監護人）願意遵守試驗藥物治療方式和所有其他試驗規定。
6.依據當地治療方針，受試者符合治療標準
排除標準
符合以下任何標準的受試者，不具納入本試驗的資格。
1.在納入前的 5 個半衰期或 30 天內（兩者取時間較長者）使用其他研究藥物。
2.對任何試驗藥物或相似化學種類的藥物，有過敏的紀錄。
3.過去 5 年內，無論是否有局部復發或轉移證據，任何器官系統有治療過或未經治療的惡性腫瘤（不包括皮膚的局部基底細胞癌）紀錄。納入試驗前超音波檢查發現肝腫塊和／或胎兒蛋白(AFP) 上升而暗示可能有肝細胞癌(HCC) 的受試者，納入試驗之前應該先排除掉此疾病。
4.懷孕或正在哺乳（哺乳期）的女性，其中懷孕的定義為經由 HCG 實驗室檢驗的陽性確診，女性從受孕後直到妊娠終止這段期間的狀態。
5.有生育能力的女性，其定義為生理上能夠懷孕的所有女性，除非她們在接受試驗治療劑量期間和停止試驗治療後最多 12 天使用有效避孕方法。
有效避孕方法包含：
•完全禁慾（在符合受試者偏好和平常的生活型態的情況下）。週期性禁慾（例如：女性伴侶使用的日曆、排卵期測量法、徵狀基礎體溫法、排卵後等方法）以及體外射精法都是不合條件的避孕法。
•屏障避孕法： 有殺精泡沫／膠／膜／乳霜／陰道栓劑的保險套或閉塞帽（子宮帽或子宮頸／拱頂帽）
•使用口服、注射或植入荷爾蒙避孕劑；或者使用有等同功效（失敗率 <1%）的其他荷爾蒙避孕形式，例如荷爾蒙陰道環或荷爾蒙避孕貼片
•放置子宮內避孕器（IUD）或子宮內避孕系統（IUS）
女性受試者使用口服避孕藥的的情況下，採取試驗治療前至少 3 個月期間應穩定服用相同藥丸。
6.有性行為的男性青少年在服藥時以及停止藥物後 12 天期間從事性行為時必須使用保險套，且在這段期間不應該使他人受孕。輸精管結紮的男性青少年也必須使用保險套，以防止藥物經由精液輸送。
7.受試者有急性或慢性 C型肝炎病毒(HCV)、D型肝炎病毒(HDV)、人類免疫缺乏病毒(HIV)感染，或者有急性A型肝炎病毒(HAV)、E型肝炎病毒(HEV)、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV) 或單純疱疹病毒(HSV) 感染。
8.受試者在篩選前過去 12 個月內已接受干擾素或其他免疫調節劑治療。
9.受試者在篩選前的任何時間，已接受任何核苷或核苷酸藥物治療或其他（核准或研究用）抗 CHB 治療。
10.受試者有需要經常使用全身性 Acyclovir (熱威樂素) 或 Famciclovir (抗濾兒)、全身性皮質類固醇（允許局部和吸入式皮質類固醇）的醫療狀況。
11.受試者有 Child-Turcotte-Pugh（CTP; 一種肝功能評估）評分 ≥7（B 或 C 級）所界定的失償性肝病。
12.受試者有一個或多個其他已知非 CHB 肝病的原發或繼發因子，包括其他病毒所致的病毒性肝炎（C型肝炎病毒(HCV)、D型肝炎病毒(HDV)的急性或慢性感染，或者A型肝炎病毒(HAV)、E型肝炎病毒(HEV)、EB病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)或單純疱疹病毒(HSV) 等急性感染）、酒精性或非酒精性肝病、脂肪肝、肝膽疾病、威爾森氏症和 α-抗胰蛋白酶缺乏症、吉伯特氏症候群、杜賓-強生症候群等。
13.肝移植接受者。器官或骨髓移植接受者。
14.受試者目前正濫用非法藥物，或有非法藥物濫用史。
15.所有受試者在試驗期間必須戒除酒精，否則排除在外。
16.受試者有需要長期或持續使用潛在肝毒性藥物或腎毒性藥物或化療的醫療狀況。
17.任何其他急性或慢性醫療狀況（包括先天性疾病、代謝性疾病、惡性疾病，神經性疾病、腎病、胰腺炎、自身免疫性疾病、糖尿病等）的病史，有試驗主持人認為受試者不適合納入這項試驗的狀況。
18.受試者有肌病、肌炎、持續性肌肉無力或持續性高血清肌肝酸磷酸轉移酶(CK)濃度（≥7倍超過正常值上限）的病史，有包括但不限於先天／代謝病因的任何肌肉疾病，或者在篩選時出現神經肌肉的異常徵象或有任何篩選肌肝酸磷酸轉移酶(CK) 值暗示可能有肌肉疾病，或者在 16 個月大（出生日起）以後才開始自己走路。
19.受試者在篩選前 3 個月內接受可能與肌肉病變相關的任何藥物（例如氯奎、羥氯奎寧、HMG-CoA 還原酶抑制劑、纖維酸鹽衍生物、青黴胺、Zidovudine、環孢素、紅黴素、菸鹼酸、吡咯類抗真菌藥物等）。
20.在篩選時，試驗主持人評估有任何其他臨床重大疾病、症狀或異常，與其 HBV 感染無關，包括：
•男性的血紅素 < 11 g/dL（< 110 g/L），女性的血紅素 < 10 g/dL（< 100 g/L）
•WBC 總數 < 3,500 個細胞/mm3 （3.5×109/L）
•絕對嗜中性球數（ANC）< 1,500 個細胞/mm3 （1.5x109/L）
•血小板數 < 120,000 個細胞/mm3 （120×109/L）
•凝血酶原時間延長超過 3 秒（根據超過正常值上限；參考值）；或國際標準化凝血酶原時間比值(INR) > 1.5
•血清澱粉酶或脂肪酶 ≥ 1.5倍超過正常值上限
•血清白蛋白（<3.5 g/dL）；（<35 g/L）
•總膽紅素（≥ 2.0 倍超過正常值上限）
•使用 Schwartz 公式估計的腎絲球過濾速率(GFR) < 50 mL/min
•血清磷酸鹽量 < 1.5 mg/dL
以上所有實驗室參數需考慮年齡調整超過正常值上限變化。
若所選的病患符合所有其他標準資格，但病患有單一實驗室值超出允許範圍，只要該異常實驗室值在容許值的 10% 以內，可視為符合納入資格。
試驗主持人不可另外再排除，以確保試驗群體代表所有符合資格的病患。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
18 人
-
全球人數
150 人
