計劃書編號C16021
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02312258
2015-05-01 - 2023-04-24
Phase III
終止收納3
ICD-10C90.00
多發性骨髓瘤，未達到緩解
一項第 3 期、隨機分配、安慰劑對照的雙盲試驗，評估以口服 Ixazomib 作為已進行初始療法且未接受幹細胞移植之新診斷多發性骨髓瘤病患的維持療法
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
Audit
無
實際收案人數
0 收納額滿
Audit
無
適應症
多發性骨髓瘤
試驗目的
本試驗將評估服用 ixazomib 作為標準治療後的維持性療法能否延長病患癌症的不活躍狀態。
維持性療法是指藥物在一段相對較長的時間內服用（在本試驗中可長達 24 個月），使骨髓瘤在經過先前的療程後獲得控制的時間能夠延長；在本試驗中先前的療程不得包括 ASCT。 對於病情和您相仿的人，目前還無法證實接受維持性療法是否比等到骨髓瘤復發再接受額外治療更好。 本試驗將評估在對先前治療產生反應後立即服用 ixazomib ，是否能避免或延遲疾病復發，讓多發性骨髓瘤病患存活較長時間。
同時本試驗也為以下額外的研究目的而執行：
1.評估 ixazomib 的安全性、並了解本藥物作為維持性療法時的相關副作用。
2.探討多發性骨髓瘤病患的癌細胞中某些特定基因和蛋白質之存在，能否預測 ixazomib 對於與您相仿的癌症有效。
3.評估病患在服用 ixazomib 時的健康與整體安適。
同時也會請您提供血液與骨髓抽取檢體，以進行本知情同意書中所述之生物標記研究。將要求每一位參與 C16021 試驗者參加這項評估。
將對這些檢體進行基因檢測，以識別、確定並證實生物標記。生物標記是見於血液和骨髓中的生物性或化學性「標記」，能讓醫師分辨出哪些病患更容易對ixazomib 產生反應或副作用。 您身體裡的細胞含有一種稱為去氧核糖核酸（簡稱 DNA）的分子。 DNA 是一種攜帶您身體各項發育與功能指令的遺傳物質。 基因由 DNA 所組成，而每個人的 DNA 都有很大的差別。 每個人體內都有數萬個基因。 這些基因合起來構成一幅藍圖，會決定一個人的身體如何成長、發育、運作。基因的 DNA 中所儲存的資訊會轉換成另一種類似的分子，稱為核糖核酸，或簡稱 RNA。簡單的說，DNA 製造 RNA，而 RNA 製造蛋白質。蛋白質是建構您細胞的積木。
本試驗期間將評估下列生物標記／基因。
del17、t(4:14)、t(14:16)、RAS/RAF 路徑、蛋白酶體次單元相關基因、NF�羠 調控因子。
本試驗的目的之一是觀察基因組成的差異如何影響人們對 ixazomib 的反應與耐受性。本試驗的試驗委託者 Millennium Pharmaceuticals、其代理商與子公司均可能使用這類資訊，以進行 ixazomib 的相關研究開發。例如：
1. 更了解一個人的基因組成對於 ixazomib 的安全性與療效的影響。
2. 協助開發監測並治療癌症的新方法。
3. 提供於 ixazomib 之研究、開發與上市許可，以及ixazomib可能可治療之疾病或診斷疾病相關性檢驗所需的資訊。
藥品名稱
Ixazomib (MLN9708)
主成份
Ixazomib
劑型
capsule
劑量
0.5, 2.3, 3.0, 4.0
評估指標
主要
1. 針對初始療法有明顯反應（�o其定義為完全反應 (complete response, CR)、極佳的部分反應 (very good partial response, VGPR) 或部分反應 (partial response, PR)）且未進行 SCT 的 NDMM 病患，判定 ixazomib 維持療法相較於安慰劑，對其無惡化存活時間 (profression-free survival, PFS) 的影響，其定義為自隨機分配日期至疾病惡化 (progressive disease, PD) 或任何原因之死亡日期
關鍵次要
1. 判定 ixazomib 維持療法相較於安慰劑，對整體存活率 (overall survival, OS) 的影響
其它次要
1. 判定 ixazomib 維持療法，對在 PR 或 VGPR 時加入試驗之病患，對其最佳反應改善的影響，以及對在 CR 時加入試驗之病患，對維持其最佳整體反應的影響
2. 判定 ixazomib 維持療法對疾病惡化時間 (time to progression, TTP) 的影響
3. 判定 ixazomib 維持療法，對第二階段無惡化存活時間 (progression-free survival 2, PFS2) 的影響，其定義為自隨機分配日期至需要進行下一線用藥治療的第二次疾病惡化或任何原因之死亡日期
4. 判定 ixazomib 維持療法對於下一線用藥療法結束時間的影響
5. 判定 ixazomib 維持療法對於下一線用藥療法持續時間的影響
6. 評估接受 ixazomib 維持療法的病患之新原發惡性腫瘤發生率
7. 使用 8 色流式細胞分析儀，評定微量殘餘疾病 (minimal residual disease, MRD) 檢測陽性轉 MRD 陰性，或 MRD 檢測維持陰性的發生率
8. 使用骨髓抽吸，評估 MRD 狀態（使用 8 色流式細胞分析儀檢測）與 PFS 和 OS
之間的相關性
9. 判定 ixazomib 維持療法，對於以單一或多重細胞遺傳學異常（包括但不限於 del17、t(4;14) 或 t(14;16)）為特徵的高風險細胞遺傳學病患組之 PFS 和 OS 的影響
10. 判定 ixazomib 維持療法的長期安全性及耐受性
11. 評估接受 ixazomib 維持療法之病患的健康相關生活品質 (health-related quality of life, HRQOL)，係以《歐洲癌症研究暨治療法組織的癌症生活品質核心量表》(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30， EORTC QLQ-C30) 的整體健康範疇進行評量
12. 評估接受 ixazomib 維持療法之病患，其虛弱情形與 PFS 及 OS 之間的相關性
13. 收集藥物動力學 (pharmacokinetic, PK) 資料以進行群體 PK 與暴露反應（安全性/療效）分析
14. 評估接受 ixazomib 維持療法之病患若出現周邊神經病變時的分辨率及其改善情形
1. 針對初始療法有明顯反應（�o其定義為完全反應 (complete response, CR)、極佳的部分反應 (very good partial response, VGPR) 或部分反應 (partial response, PR)）且未進行 SCT 的 NDMM 病患，判定 ixazomib 維持療法相較於安慰劑，對其無惡化存活時間 (profression-free survival, PFS) 的影響，其定義為自隨機分配日期至疾病惡化 (progressive disease, PD) 或任何原因之死亡日期
關鍵次要
1. 判定 ixazomib 維持療法相較於安慰劑，對整體存活率 (overall survival, OS) 的影響
其它次要
1. 判定 ixazomib 維持療法，對在 PR 或 VGPR 時加入試驗之病患，對其最佳反應改善的影響，以及對在 CR 時加入試驗之病患，對維持其最佳整體反應的影響
2. 判定 ixazomib 維持療法對疾病惡化時間 (time to progression, TTP) 的影響
3. 判定 ixazomib 維持療法，對第二階段無惡化存活時間 (progression-free survival 2, PFS2) 的影響，其定義為自隨機分配日期至需要進行下一線用藥治療的第二次疾病惡化或任何原因之死亡日期
4. 判定 ixazomib 維持療法對於下一線用藥療法結束時間的影響
5. 判定 ixazomib 維持療法對於下一線用藥療法持續時間的影響
6. 評估接受 ixazomib 維持療法的病患之新原發惡性腫瘤發生率
7. 使用 8 色流式細胞分析儀，評定微量殘餘疾病 (minimal residual disease, MRD) 檢測陽性轉 MRD 陰性，或 MRD 檢測維持陰性的發生率
8. 使用骨髓抽吸，評估 MRD 狀態（使用 8 色流式細胞分析儀檢測）與 PFS 和 OS
之間的相關性
9. 判定 ixazomib 維持療法，對於以單一或多重細胞遺傳學異常（包括但不限於 del17、t(4;14) 或 t(14;16)）為特徵的高風險細胞遺傳學病患組之 PFS 和 OS 的影響
10. 判定 ixazomib 維持療法的長期安全性及耐受性
11. 評估接受 ixazomib 維持療法之病患的健康相關生活品質 (health-related quality of life, HRQOL)，係以《歐洲癌症研究暨治療法組織的癌症生活品質核心量表》(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30， EORTC QLQ-C30) 的整體健康範疇進行評量
12. 評估接受 ixazomib 維持療法之病患，其虛弱情形與 PFS 及 OS 之間的相關性
13. 收集藥物動力學 (pharmacokinetic, PK) 資料以進行群體 PK 與暴露反應（安全性/療效）分析
14. 評估接受 ixazomib 維持療法之病患若出現周邊神經病變時的分辨率及其改善情形
主要納入條件
納入標準
每一位病患都必須符合下列所有納入標準，才能隨機接受治療：
1. 年滿18 歲或以上的成年男性或女性病患，根據標準條件確診為症狀性 NDMM(新診斷多發性骨髓瘤)。（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲或以上。）
2. 已完成 6 到 12 個月 (�b 2 週) 的初始療法，期間病患受治療至產生最佳反應，其定義為 M-蛋白達到最低值後維持 2 個週期的最佳反應。
3. 在本初始療法後，記載有依照 2011 年版 IMWG (國際骨髓瘤工作小組) 統一反應標準的重大反應 （PR[部分緩解]、VGPR[良好部分緩解]、CR[完全緩解]）。
4. 女性病患：
a. 篩選回診前已停經至少 1 年，或
b. 已手術節育，或
c. 如果有生育能力，同意自簽署知情同意書起至最後一劑試驗藥物後 90 天內同時使用 2 種有效的避孕法，或
d. 在符合受試者偏好和平常的生活型態的情況下，同意完全禁慾。 （週期性禁慾（例如：女性伴侶使用的日曆、排卵期測量法、徵狀基礎體溫法、排卵後等方法]以及中斷法都是不被接受的避孕法。）
男性患者，即使已進行結紮手術（亦即已接受輸精管結紮），且：
f. 同意在整個試驗治療期間及最後一劑試驗藥物之後90 天內使用有效的屏障式避孕法，或
g. 在符合受試者偏好和平常的生活型態的情況下，同意完全禁慾。 （週期性禁慾（例如：女性伴侶使用的日曆、排卵期測量法、徵狀基礎體溫法、排卵後等方法]以及中斷法都是不被接受的避孕法。）
5. 在進行任何不屬於標準醫療照護的試驗相關程序之前，都必須提供自願的書面同意書，並理解病患可以隨時撤回同意，而不會影響到日後的醫療照護。
6. 完成隨機分配前初始療法的詳細情形紀錄，包括可用的細胞遺傳學和 ISS (國際分期法)。
7. 美國東岸癌症臨床試驗合作組織體能狀態為 0 到 2。
8. 有合適的靜脈管路，方便進行試驗所需的血液採樣，以及同意採集特定血量。
9. 病患願意並能夠遵守試驗回診時間表以及其他試驗計劃書的要求，包括血液採樣、骨髓抽取術。
10. 病患必須符合下述臨床實驗室標準才能進入本試驗：
a. 在不提供生長因子的情況下絕對嗜中性球數 (ANC) �d1,000/mm3，血小板數量�d 75,000/mm3。 隨機分配前 3 天內不得以輸注血小板的方式協助病患符合合格條件。
b. 總膽紅素小於等於正常值上限（ULN）1.5 倍。
c. 丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶小於等於正常值上限（ULN）3 倍 。
d. 校正後肌酸酐清除率 �d30 毫升/分鐘 (mL/min)（使用 Cockroft-Gault 等式）。
每一位病患都必須符合下列所有納入標準，才能隨機接受治療：
1. 年滿18 歲或以上的成年男性或女性病患，根據標準條件確診為症狀性 NDMM(新診斷多發性骨髓瘤)。（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲或以上。）
2. 已完成 6 到 12 個月 (�b 2 週) 的初始療法，期間病患受治療至產生最佳反應，其定義為 M-蛋白達到最低值後維持 2 個週期的最佳反應。
3. 在本初始療法後，記載有依照 2011 年版 IMWG (國際骨髓瘤工作小組) 統一反應標準的重大反應 （PR[部分緩解]、VGPR[良好部分緩解]、CR[完全緩解]）。
4. 女性病患：
a. 篩選回診前已停經至少 1 年，或
b. 已手術節育，或
c. 如果有生育能力，同意自簽署知情同意書起至最後一劑試驗藥物後 90 天內同時使用 2 種有效的避孕法，或
d. 在符合受試者偏好和平常的生活型態的情況下，同意完全禁慾。 （週期性禁慾（例如：女性伴侶使用的日曆、排卵期測量法、徵狀基礎體溫法、排卵後等方法]以及中斷法都是不被接受的避孕法。）
男性患者，即使已進行結紮手術（亦即已接受輸精管結紮），且：
f. 同意在整個試驗治療期間及最後一劑試驗藥物之後90 天內使用有效的屏障式避孕法，或
g. 在符合受試者偏好和平常的生活型態的情況下，同意完全禁慾。 （週期性禁慾（例如：女性伴侶使用的日曆、排卵期測量法、徵狀基礎體溫法、排卵後等方法]以及中斷法都是不被接受的避孕法。）
5. 在進行任何不屬於標準醫療照護的試驗相關程序之前，都必須提供自願的書面同意書，並理解病患可以隨時撤回同意，而不會影響到日後的醫療照護。
6. 完成隨機分配前初始療法的詳細情形紀錄，包括可用的細胞遺傳學和 ISS (國際分期法)。
7. 美國東岸癌症臨床試驗合作組織體能狀態為 0 到 2。
8. 有合適的靜脈管路，方便進行試驗所需的血液採樣，以及同意採集特定血量。
9. 病患願意並能夠遵守試驗回診時間表以及其他試驗計劃書的要求，包括血液採樣、骨髓抽取術。
10. 病患必須符合下述臨床實驗室標準才能進入本試驗：
a. 在不提供生長因子的情況下絕對嗜中性球數 (ANC) �d1,000/mm3，血小板數量�d 75,000/mm3。 隨機分配前 3 天內不得以輸注血小板的方式協助病患符合合格條件。
b. 總膽紅素小於等於正常值上限（ULN）1.5 倍。
c. 丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶小於等於正常值上限（ULN）3 倍 。
d. 校正後肌酸酐清除率 �d30 毫升/分鐘 (mL/min)（使用 Cockroft-Gault 等式）。
主要排除條件
排除標準
符合下述任何排除標準的病患，不得隨機分配接受治療：
1. 在初始療法後多發性骨髓瘤復發或沒有反應。
2. 過去曾接受幹細胞移植。
3. 隨機分配前 14 天內作過放射線治療。
4. 隨機分配前 5 年內曾診斷出（或治療過）其他惡性腫瘤，或先前曾診斷出另一種惡性腫瘤。 患有非黑色素瘤皮膚癌或任何種類的原位癌而已進行完全切除手術之患者，得加入本試驗。
5. 女性病患在篩選期間泌乳、哺乳或血清懷孕測試為陽性。
6. 隨機分配前 14 天內進行重大手術。
7. 侵犯中樞神經系統。
8. 隨機分配前 14 天內感染而需要靜脈注射抗生素治療，或有其他嚴重感染。
9. 診斷為 Waldenstrom 氏巨球蛋白血症、POEMS 症候群（多發性神經病變、器官腫大、內分泌病變、單株免疫球蛋白病變和皮膚變化）、漿細胞白血病、原發性類澱粉沉積症、骨髓化生不良症候群或骨髓增生症候群。
10. 過去 6 個月內有目前未獲控制之心血管疾病證據，包括未獲控制之高血壓、未獲控制之心律不整、未獲控制之充血性心衰竭、不穩定心絞痛或心肌梗塞。
11. 隨機分配前 14 天內曾接受 CYP1A2 強效抑制劑（fluvoxamine [縮蘋酸氟伍酒胺]、enoxacin [伊諾洒欣]、ciprofloxacin [塞浦弗洒辛鹽酸鹽]）、CYP3A 強效抑制劑（clarithromycin[開羅理黴素]、telithromycin [泰利黴素]、itraconazole [艾妥可那唑]、voriconazole [伏立康唑]、ketoconazole [克康那唑]、nefazodone [神閒寧錠]、posaconazole [普沙康唑]）或 CYP3A 強效促進劑（rifampin [利福平]、rifapentine [環戊呱利福黴素]、rifabutin [淨核膠囊]、carbamazepine [卡巴氮平]、phenytoin [二苯乙內醯脲]、phenobarbital [苯巴比妥]）之全身性治療，或使用銀杏或聖約翰草。
12. 正發生感染或有活動性感染、已知人類免疫不全病毒為陽性、有活動性 B 型或 C 型肝炎感染。
13. 經試驗主持人判斷有全身性合併症或同時罹患其他嚴重共病，使該病患不適合加入研究、或有明顯干擾適當評估處方療程之安全性與毒性之虞 (例如第一級週邊神經病變(PN)伴隨疼痛、或任何第二級以上的原因)。
14. 精神疾病／社交情況有限制試驗要求之遵囑性之虞。
15. 已知對試驗藥物、其類似物、或任何製劑各種配方中的賦形劑過敏。
16. 無法吞嚥口服藥物、無法或不願意遵守用藥需求、或進行腸胃道手術而有可能干擾治療的口服吸收或耐受性。
17. 隨機分配前 30 天內曾接受任何研究藥品的治療。
符合下述任何排除標準的病患，不得隨機分配接受治療：
1. 在初始療法後多發性骨髓瘤復發或沒有反應。
2. 過去曾接受幹細胞移植。
3. 隨機分配前 14 天內作過放射線治療。
4. 隨機分配前 5 年內曾診斷出（或治療過）其他惡性腫瘤，或先前曾診斷出另一種惡性腫瘤。 患有非黑色素瘤皮膚癌或任何種類的原位癌而已進行完全切除手術之患者，得加入本試驗。
5. 女性病患在篩選期間泌乳、哺乳或血清懷孕測試為陽性。
6. 隨機分配前 14 天內進行重大手術。
7. 侵犯中樞神經系統。
8. 隨機分配前 14 天內感染而需要靜脈注射抗生素治療，或有其他嚴重感染。
9. 診斷為 Waldenstrom 氏巨球蛋白血症、POEMS 症候群（多發性神經病變、器官腫大、內分泌病變、單株免疫球蛋白病變和皮膚變化）、漿細胞白血病、原發性類澱粉沉積症、骨髓化生不良症候群或骨髓增生症候群。
10. 過去 6 個月內有目前未獲控制之心血管疾病證據，包括未獲控制之高血壓、未獲控制之心律不整、未獲控制之充血性心衰竭、不穩定心絞痛或心肌梗塞。
11. 隨機分配前 14 天內曾接受 CYP1A2 強效抑制劑（fluvoxamine [縮蘋酸氟伍酒胺]、enoxacin [伊諾洒欣]、ciprofloxacin [塞浦弗洒辛鹽酸鹽]）、CYP3A 強效抑制劑（clarithromycin[開羅理黴素]、telithromycin [泰利黴素]、itraconazole [艾妥可那唑]、voriconazole [伏立康唑]、ketoconazole [克康那唑]、nefazodone [神閒寧錠]、posaconazole [普沙康唑]）或 CYP3A 強效促進劑（rifampin [利福平]、rifapentine [環戊呱利福黴素]、rifabutin [淨核膠囊]、carbamazepine [卡巴氮平]、phenytoin [二苯乙內醯脲]、phenobarbital [苯巴比妥]）之全身性治療，或使用銀杏或聖約翰草。
12. 正發生感染或有活動性感染、已知人類免疫不全病毒為陽性、有活動性 B 型或 C 型肝炎感染。
13. 經試驗主持人判斷有全身性合併症或同時罹患其他嚴重共病，使該病患不適合加入研究、或有明顯干擾適當評估處方療程之安全性與毒性之虞 (例如第一級週邊神經病變(PN)伴隨疼痛、或任何第二級以上的原因)。
14. 精神疾病／社交情況有限制試驗要求之遵囑性之虞。
15. 已知對試驗藥物、其類似物、或任何製劑各種配方中的賦形劑過敏。
16. 無法吞嚥口服藥物、無法或不願意遵守用藥需求、或進行腸胃道手術而有可能干擾治療的口服吸收或耐受性。
17. 隨機分配前 30 天內曾接受任何研究藥品的治療。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
12 人
-
全球人數
700 人
