計劃書編號MK3475-426
試驗執行中
2016-09-01 - 2020-05-31
Phase III
終止收納3
ICD-10C64
腎臟惡性腫瘤、腎盂除外
ICD-9189.0
腎臟(腎盂除外)惡性腫瘤
一項第三期、隨機分配、開放性試驗，評估Pembrolizumab(MK-3475)併用Axitinib相較於Sunitinib單一療法做為局部晚期或轉移性腎細胞癌第一線療法的療效和安全性(KEYNOTE-426)
-
試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
Audit
無
實際收案人數
4 終止收納
Audit
無
適應症
局部晚期或轉移性腎細胞癌
試驗目的
主要試驗目的及假設
(1)試驗目的：由盲性獨立中央影像審核小組(Blinded Independent Central Review，BICR)依實體腫瘤反應評估標準(RECIST) 1.1進行評估，比較受試者接受pembrolizumab加上axitinib治療相較於sunitinib單一療法的無惡化存活期(PFS)。
試驗假設：由BICR依RECIST 1.1進行評估，針對PFS，pembrolizumab加上axitinib的併用療法優於sunitinib單一療法。
(2)試驗目的：評估和比較受試者接受pembrolizumab加上axitinib治療相較於sunitinib單一療法的整體存活期(OS)。
試驗假設：針對OS，pembrolizumab加上axitinib的併用療法優於sunitinib單一療法。
藥品名稱
學名：Pembrolizumab(MK-3475)
主成份
Pembrolizumab
劑型
270
劑量
100 mg/4 mL/vial
評估指標
療效評估指標
1.主要
無惡化存活期(PFS)－由盲性中央影像評估單位依RECIST 1.1審核
整體存活期(OS)
2.次要
客觀反應率(ORR)－由BICR依RECIST 1.1評估
反應持續期間(DOR)－由BICR依RECIST 1.1評估
疾病控制率(DCR)－由BICR依RECIST 1.1評估
安全性指標
安全性目的為了解pembrolizumab併用axitinib做為晚期mRCC受試者第一線治療的安全性與耐受性。將分析下列安全性參數：依美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準(NCI CTCAE)第4.0版標準分級的AE和SAE以及發生/恢復時間、藥物相關性與結果；實驗室數值與生命徵象自基準點以來的變化量、停止治療與停止治療的原因、死亡與死因等。將會收集併用藥物以及使用時間和使用原因。
1.主要
無惡化存活期(PFS)－由盲性中央影像評估單位依RECIST 1.1審核
整體存活期(OS)
2.次要
客觀反應率(ORR)－由BICR依RECIST 1.1評估
反應持續期間(DOR)－由BICR依RECIST 1.1評估
疾病控制率(DCR)－由BICR依RECIST 1.1評估
安全性指標
安全性目的為了解pembrolizumab併用axitinib做為晚期mRCC受試者第一線治療的安全性與耐受性。將分析下列安全性參數：依美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準(NCI CTCAE)第4.0版標準分級的AE和SAE以及發生/恢復時間、藥物相關性與結果；實驗室數值與生命徵象自基準點以來的變化量、停止治療與停止治療的原因、死亡與死因等。將會收集併用藥物以及使用時間和使用原因。
主要納入條件
本試驗將納入患有局部晚期或轉移性腎細胞癌(mRCC)的成年(≥18歲)男性/女性受試者。
受試者納入條件
受試者必須符合下列條件，方可參與本試驗：
1.願意且有能力簽署本試驗的書面受試者同意書。受試者亦可能提供未來生物醫學研究的同意。然而，即使不參與未來生物醫學研究，受試者仍可參與主試驗。
2.於簽署受試者同意書當天大於等於18歲。
3.經組織學診斷確認具有亮細胞組成的腎細胞癌(RCC)，無論是否具有肉癌瘤特徵。
4.患有局部晚期/轉移性疾病，亦即新診斷出依美國癌症聯合委員會標準屬第四期之RCC，或患有復發性疾病。
5.由試驗主持人/試驗單位放射科醫師依RECIST 1.1評估患有可測量的疾病。若能證實先前放射區域的病灶疾病惡化，則可被視為可測量的病灶。
6.先前不曾因晚期RCC而接受全身性療法。
7.已按需要提供腫瘤病灶的庫存腫瘤組織檢體或新取得的粗針或切除性切片。病灶先前不可經放射線照射。以福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的組織塊較切片為佳。
註：腫瘤塊較切片為佳。關於提交腫瘤組織時間範圍及步驟的重要細節請參見試驗程序手冊。
8.於隨機分配前10天內評估之Karnofsky功能狀態(KPS)大於等於70%(KPS的說明請參閱第12.4節)。
9.正接受骨吸收療法(包括但不限於雙磷酸鹽或RANK-L抑制劑)的受試者，在隨機分配前必須已接受療法至少2週以上。
10.具有如表1所定義之適當的器官功能，且所有篩選期實驗室檢測均應於隨機分配前10天內進行。(因系統無法貼上表格，表1請參考紙本送件文件)
11.針對有生育/生殖能力的女性受試者，在隨機分配前72小時內的尿液或血清懷孕檢測必須為陰性。若尿液驗孕呈陽性或無法確認為陰性時，則必須進行血清驗孕。
註：若篩選懷孕檢測與接受第一劑試驗治療相隔72小時以上，則必須進行另一次懷孕檢測(尿液或血清)，且結果必須為陰性受試者才可開始接受試驗治療。
12.有生育能力的女性受試者必須願意於試驗期間，直到接受最後一劑試驗治療後120天內，使用適當的避孕方法。
註：若禁慾為受試者平日的生活方式且偏好的避孕方法，則可被接受。
13.有生育能力的男性受試者必須同意於開始接受第一劑試驗治療至接受最後一劑試驗治療後120天內，使用適當的避孕方法。
註：若禁慾為受試者平日的生活方式且偏好的避孕方法，則可被接受。
受試者納入條件
受試者必須符合下列條件，方可參與本試驗：
1.願意且有能力簽署本試驗的書面受試者同意書。受試者亦可能提供未來生物醫學研究的同意。然而，即使不參與未來生物醫學研究，受試者仍可參與主試驗。
2.於簽署受試者同意書當天大於等於18歲。
3.經組織學診斷確認具有亮細胞組成的腎細胞癌(RCC)，無論是否具有肉癌瘤特徵。
4.患有局部晚期/轉移性疾病，亦即新診斷出依美國癌症聯合委員會標準屬第四期之RCC，或患有復發性疾病。
5.由試驗主持人/試驗單位放射科醫師依RECIST 1.1評估患有可測量的疾病。若能證實先前放射區域的病灶疾病惡化，則可被視為可測量的病灶。
6.先前不曾因晚期RCC而接受全身性療法。
7.已按需要提供腫瘤病灶的庫存腫瘤組織檢體或新取得的粗針或切除性切片。病灶先前不可經放射線照射。以福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的組織塊較切片為佳。
註：腫瘤塊較切片為佳。關於提交腫瘤組織時間範圍及步驟的重要細節請參見試驗程序手冊。
8.於隨機分配前10天內評估之Karnofsky功能狀態(KPS)大於等於70%(KPS的說明請參閱第12.4節)。
9.正接受骨吸收療法(包括但不限於雙磷酸鹽或RANK-L抑制劑)的受試者，在隨機分配前必須已接受療法至少2週以上。
10.具有如表1所定義之適當的器官功能，且所有篩選期實驗室檢測均應於隨機分配前10天內進行。(因系統無法貼上表格，表1請參考紙本送件文件)
11.針對有生育/生殖能力的女性受試者，在隨機分配前72小時內的尿液或血清懷孕檢測必須為陰性。若尿液驗孕呈陽性或無法確認為陰性時，則必須進行血清驗孕。
註：若篩選懷孕檢測與接受第一劑試驗治療相隔72小時以上，則必須進行另一次懷孕檢測(尿液或血清)，且結果必須為陰性受試者才可開始接受試驗治療。
12.有生育能力的女性受試者必須願意於試驗期間，直到接受最後一劑試驗治療後120天內，使用適當的避孕方法。
註：若禁慾為受試者平日的生活方式且偏好的避孕方法，則可被接受。
13.有生育能力的男性受試者必須同意於開始接受第一劑試驗治療至接受最後一劑試驗治療後120天內，使用適當的避孕方法。
註：若禁慾為受試者平日的生活方式且偏好的避孕方法，則可被接受。
主要排除條件
受試者排除條件
若受試者符合下列任一條件，則不得參與此試驗：
1.目前正參與試驗，或於隨機分配前4週內曾參與試驗並使用試驗藥物或使用試驗器材。
2.於隨機分配前4週內曾進行重大手術、2週內曾接受放射療法，或尚未從先前治療所引起的不良事件(AE)中恢復(亦即≤第1級或基準點狀態)。
3.先前曾接受任何抗PD-1或PD-L1或PD-L2藥物，或標靶任何其他免疫調節受體或機制的抗體治療。這類抗體包括(但不限於)抗IDO、PD-L1、IL-2R與GITR的抗體。
4.先前曾接受全身性抗癌療法 (如血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體(VEGF/VEGFR)、化學療法或mTOR標靶藥物)以治療RCC。
註：若先前針對RCC的前置輔助/輔助療法已於隨機分配前>12個月完成，則可接受。
5.曾有對axitinib或sunitinib的重度過敏反應病史(如全身性皮疹/紅斑、低血壓、支氣管痙攣、血管性水腫，或全身性過敏反應)。
6.曾被診斷為免疫缺乏，或於隨機分配前7天內接受超過生理皮質類固醇劑量的全身性類固醇療法或任何其他類型的免疫抑制療法，具有中樞神經系統(CNS)轉移的情況除外(請參閱排除條件9)。
7.過去2年內罹患需要全身性治療的活動性自體免疫疾病(亦即使用疾病調節藥物、皮質類固醇，或免疫抑制藥物)，或具有臨床重度自體免疫疾病的病史記錄。
註：患有白斑病、修格蘭氏症候群(Sjögren’s syndrome)、第一型糖尿病或已解除之幼年氣喘/過敏體質的受試者仍可參與本試驗。需要間歇使用支氣管擴張劑、吸入式類固醇或局部類固醇注射的受試者仍可參與本試驗。罹患甲狀腺功能低下症，或腎上腺或腦下垂體功能不全但經賀爾蒙補充治療後達到穩定狀態的受試者，仍可參與本試驗。
8.最近3年內，已知罹患其他已惡化或需要積極治療的惡性腫瘤。
註：若皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、表淺性膀胱癌，或原位癌(例如乳房原位癌)已進行可能根治的療法，則可被接受。
9.已知具有活動性CNS轉移及/或癌性腦膜炎。具有先前已治療之腦轉移的受試者，若其放射學狀況穩定，亦即重複造影顯示至少4週無惡化跡象(請注意，重複造影應於試驗篩選期間進行)、隨機分配前至少14天以上臨床狀況穩定且不需類固醇治療，仍可參與試驗。
10.具有需要使用類固醇療法的(非感染性)肺炎病史，或目前患有肺炎。
11.罹患需接受全身性治療的活動性感染。
12.已知有人類免疫不全病毒(HIV)感染的病史(具有HIV第1及/或第2型抗體)。
註：當試驗主持人合理懷疑受試者感染HIV，或當地準則另有規定時，必須進行HIV第1及/或第2型抗體檢測。
13.已知有B型肝炎的病史(例如有B型肝炎表面抗原[HbsAg]反應)或已知的活動性C型肝炎病毒(例如可偵測到C型肝炎病毒(HCV) RNA [定性法])。
註：在當地照護標準僅以C型肝炎抗體檢測證實C型肝炎狀態的國家中，不需進行HCV RNA檢測。
14.於隨機分配前30天內曾接種過活體病毒疫苗(進一步的細節請參閱第5.5.3節)。
15.具有臨床顯著的胃腸道(GI)異常，包括：
•吸收不良、全胃切除術，或任何其他可能影響口服藥物吸收的症狀
•過去3個月內以嘔血、便血或黑便證實有活動性GI出血，且無內視鏡或結腸鏡檢查記錄證實已解除
•具有腔內轉移性病灶而疑似有出血、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎或與穿孔風險增加相關之其他GI症狀
16.以心跳速率校正之QT間隔(QTc)大於等於480 msec。
17.隨機分配前12個月內具有任何下列心血管症狀之病史：
•心肌梗塞
•不穩定的心絞痛
•心臟血管成形術或置入支架
•冠狀/周邊動脈繞道手術
•紐約心臟學會定義之第三類或第四類鬱血性心衰竭
•腦血管意外或短暫性腦缺血發作
18.篩選前6個月內具有深層靜脈血栓或肺栓塞之病史。
19.患有控制不佳的高血壓，定義為收縮壓(SBP)大於等於150 mm Hg及/或舒張壓(DBP)大於等於90 mm Hg。
註：篩選期血壓(BP)的測量讀值為3次間隔至少2分鐘的讀值之平均值。初次篩選BP大於等於150/90 mm Hg的受試者若以抗高血壓藥物治療可達到良好控制的狀態，且再次評估的SBP/DBP小於150/90 mm Hg，即可符合資格。
20.有證據顯示傷口癒合不佳。
21.於隨機分配前30天內有活動性出血疾病或其他顯著出血發作的病史。
22.於隨機分配前6週內發生咳血。
23.目前使用(隨機分配前7天內)或預期需要已知為強效細胞色素P450(CYP3A4/5)抑制劑的藥物治療或食物，包括但不限於atazanavir、clarithromycin、indinavir、itraconazole、ketoconazole、nefazodone、nelfinavir、ritonavir、saquinavir、telithromycin、troleandomycin、voriconazole與葡萄柚或葡萄柚汁。
註：外用使用這些藥物(例如2% ketoconazole乳霜)則可被允許。
24.目前使用(隨機分配前7天內)或預期需要已知為強效CYP3A4/5誘導劑的藥物治療，包括但不限於carbamazepine、phenobarbital、phenytoin、rifabutin、rifampin與聖約翰草；或已知可能導致心律不整的藥物(藥品清單請參閱第5.5.3節)。
25.曾經患有、或目前有證據顯示受試者患有任何症狀、接受任何療法或出現實驗室檢驗值異常，經負責治療之試驗主持人判定可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗、或參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
26.已知患有可能妨礙配合試驗要求的精神疾病或物質濫用。
27.先前曾接受實體器官移植。
28.正懷孕或哺乳或預期將於試驗計畫期間(自篩選診視起，至接受最後一劑試驗治療後120天)懷孕或使人受孕。
若受試者符合下列任一條件，則不得參與此試驗：
1.目前正參與試驗，或於隨機分配前4週內曾參與試驗並使用試驗藥物或使用試驗器材。
2.於隨機分配前4週內曾進行重大手術、2週內曾接受放射療法，或尚未從先前治療所引起的不良事件(AE)中恢復(亦即≤第1級或基準點狀態)。
3.先前曾接受任何抗PD-1或PD-L1或PD-L2藥物，或標靶任何其他免疫調節受體或機制的抗體治療。這類抗體包括(但不限於)抗IDO、PD-L1、IL-2R與GITR的抗體。
4.先前曾接受全身性抗癌療法 (如血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體(VEGF/VEGFR)、化學療法或mTOR標靶藥物)以治療RCC。
註：若先前針對RCC的前置輔助/輔助療法已於隨機分配前>12個月完成，則可接受。
5.曾有對axitinib或sunitinib的重度過敏反應病史(如全身性皮疹/紅斑、低血壓、支氣管痙攣、血管性水腫，或全身性過敏反應)。
6.曾被診斷為免疫缺乏，或於隨機分配前7天內接受超過生理皮質類固醇劑量的全身性類固醇療法或任何其他類型的免疫抑制療法，具有中樞神經系統(CNS)轉移的情況除外(請參閱排除條件9)。
7.過去2年內罹患需要全身性治療的活動性自體免疫疾病(亦即使用疾病調節藥物、皮質類固醇，或免疫抑制藥物)，或具有臨床重度自體免疫疾病的病史記錄。
註：患有白斑病、修格蘭氏症候群(Sjögren’s syndrome)、第一型糖尿病或已解除之幼年氣喘/過敏體質的受試者仍可參與本試驗。需要間歇使用支氣管擴張劑、吸入式類固醇或局部類固醇注射的受試者仍可參與本試驗。罹患甲狀腺功能低下症，或腎上腺或腦下垂體功能不全但經賀爾蒙補充治療後達到穩定狀態的受試者，仍可參與本試驗。
8.最近3年內，已知罹患其他已惡化或需要積極治療的惡性腫瘤。
註：若皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、表淺性膀胱癌，或原位癌(例如乳房原位癌)已進行可能根治的療法，則可被接受。
9.已知具有活動性CNS轉移及/或癌性腦膜炎。具有先前已治療之腦轉移的受試者，若其放射學狀況穩定，亦即重複造影顯示至少4週無惡化跡象(請注意，重複造影應於試驗篩選期間進行)、隨機分配前至少14天以上臨床狀況穩定且不需類固醇治療，仍可參與試驗。
10.具有需要使用類固醇療法的(非感染性)肺炎病史，或目前患有肺炎。
11.罹患需接受全身性治療的活動性感染。
12.已知有人類免疫不全病毒(HIV)感染的病史(具有HIV第1及/或第2型抗體)。
註：當試驗主持人合理懷疑受試者感染HIV，或當地準則另有規定時，必須進行HIV第1及/或第2型抗體檢測。
13.已知有B型肝炎的病史(例如有B型肝炎表面抗原[HbsAg]反應)或已知的活動性C型肝炎病毒(例如可偵測到C型肝炎病毒(HCV) RNA [定性法])。
註：在當地照護標準僅以C型肝炎抗體檢測證實C型肝炎狀態的國家中，不需進行HCV RNA檢測。
14.於隨機分配前30天內曾接種過活體病毒疫苗(進一步的細節請參閱第5.5.3節)。
15.具有臨床顯著的胃腸道(GI)異常，包括：
•吸收不良、全胃切除術，或任何其他可能影響口服藥物吸收的症狀
•過去3個月內以嘔血、便血或黑便證實有活動性GI出血，且無內視鏡或結腸鏡檢查記錄證實已解除
•具有腔內轉移性病灶而疑似有出血、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎或與穿孔風險增加相關之其他GI症狀
16.以心跳速率校正之QT間隔(QTc)大於等於480 msec。
17.隨機分配前12個月內具有任何下列心血管症狀之病史：
•心肌梗塞
•不穩定的心絞痛
•心臟血管成形術或置入支架
•冠狀/周邊動脈繞道手術
•紐約心臟學會定義之第三類或第四類鬱血性心衰竭
•腦血管意外或短暫性腦缺血發作
18.篩選前6個月內具有深層靜脈血栓或肺栓塞之病史。
19.患有控制不佳的高血壓，定義為收縮壓(SBP)大於等於150 mm Hg及/或舒張壓(DBP)大於等於90 mm Hg。
註：篩選期血壓(BP)的測量讀值為3次間隔至少2分鐘的讀值之平均值。初次篩選BP大於等於150/90 mm Hg的受試者若以抗高血壓藥物治療可達到良好控制的狀態，且再次評估的SBP/DBP小於150/90 mm Hg，即可符合資格。
20.有證據顯示傷口癒合不佳。
21.於隨機分配前30天內有活動性出血疾病或其他顯著出血發作的病史。
22.於隨機分配前6週內發生咳血。
23.目前使用(隨機分配前7天內)或預期需要已知為強效細胞色素P450(CYP3A4/5)抑制劑的藥物治療或食物，包括但不限於atazanavir、clarithromycin、indinavir、itraconazole、ketoconazole、nefazodone、nelfinavir、ritonavir、saquinavir、telithromycin、troleandomycin、voriconazole與葡萄柚或葡萄柚汁。
註：外用使用這些藥物(例如2% ketoconazole乳霜)則可被允許。
24.目前使用(隨機分配前7天內)或預期需要已知為強效CYP3A4/5誘導劑的藥物治療，包括但不限於carbamazepine、phenobarbital、phenytoin、rifabutin、rifampin與聖約翰草；或已知可能導致心律不整的藥物(藥品清單請參閱第5.5.3節)。
25.曾經患有、或目前有證據顯示受試者患有任何症狀、接受任何療法或出現實驗室檢驗值異常，經負責治療之試驗主持人判定可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗、或參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
26.已知患有可能妨礙配合試驗要求的精神疾病或物質濫用。
27.先前曾接受實體器官移植。
28.正懷孕或哺乳或預期將於試驗計畫期間(自篩選診視起，至接受最後一劑試驗治療後120天)懷孕或使人受孕。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
19 人
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全球人數
840 人
