B 型肝炎 ( CHRONIC HEPATITIS B VIRUS INFECTION)

臺灣僅參與本試驗的第2部分。 第2部分目的是了解RO7239958 是否安全且耐受良好、其由身體吸收和自身體排除的方式（所謂的藥動學[pharmacokinetics, PK]），以及對於B 型肝炎病毒有何影響（所謂的藥效學[pharmacodynamics, PD]）。試驗期間將為您仔細監測，且將定期收集血液和尿液檢體，以協助了解RO7239958 的安全性、PK 和PD 作用。PK 檢測並無獨立的受試者同意書(informed consent form, ICF)，且參與為強制性。

RO7239958

RO7239958

注射用溶液

100 mg/mL

*主要所有部分
-不良事件 (adverse event, AE) 的發生率、嚴重程度和因果關係。
-在給予 RO7239958 期間與之後，生命徵象、生理發現、心電圖(electrocardiogram, ECG) 發現和臨床實驗室檢測結果的變化。
-注射部位反應 (injection site reaction, ISR) 發生率。

*次要 所有部分
-使用非室性分析 (non-compartmental analysis, NCA) 判定血漿和尿液 PK 參數。
-將計算下列血漿 PK 參數：
o 最大藥物濃度時間 (Time to maximum concentration, Tmax)。
o 觀察到的最大血漿濃度 (Maximum plasma concentration observed, Cmax)。
o 給藥後的各時間間隔曲線下面積 (Area under the curve, AUC)。
-可以在血漿中計算的其他 PK 參數（例如：擬似清除率 [apparent clearanc, CL/F]、終端半衰期 [terminal half-life, t1/2]、K[排除速率常數]）。
-可能會計算其他尿液參數，例如：在規定時間範圍內於尿液中排出的累積藥物量 (cumulative amount of drug excreted in urine over defined time periods, Ae)。

*第 2a 和 2b 部分
- B 型肝炎表面抗原 (Hepatitis B surface antigen, HBsAg) 濃度的隨時間變化和自基期以來的最大降幅。
- B 型肝炎表面抗體 (hepatitis B surface antibody, anti-HB) 濃度的隨時間變化。
-在進入試驗時 HBeAg 呈陽性的參與者，HBeAg 喪失的發生率和 B 型肝炎 e 抗體 (hepatitis B e antibody, anti-HBe) 血清轉化的發生率。
-參與者在進入試驗時必須為 HBV DNA 受到抑制，且將接受監測，以確保在試驗期間維持 HBV DNA 抑制。

*納入條件：
1. 能夠且願意提供書面知情同意，並根據國際醫藥規協和會 (International Conference on Harmonization, ICH) 和當地法規遵守試驗計畫書規定。
2. 簽署受試者同意書時年滿 18 至65 歲，含上下限。（附註：本試驗不納入未滿20 歲的臺灣病患）。
3. 體重至少 45 公斤，最高為150 公斤，且身體質量指數(body mass index, BMI) 範圍在18 至32 公斤／平方公尺（含上下限）。
4. 男性與女性參與者：
避孕和禁慾要求旨在防止胚胎接觸試驗治療。需要根據臨床試驗時間以及參與者偏好與平常之生活方式，評估符合納入資格之禁慾的可靠性。週期禁慾（例如：週期性、排卵期、基礎體溫或後排卵期避孕法）以及體外射精均非可接受之避孕方式。
a) 女性參與者：應為不具生育能力的女性
b) 男性參與者：在治療期間及最後一劑RO7239958 或安慰劑之後至少105 天內，應同意：
i. 有具生育能力女性的伴侶時：保持禁慾（避免異性間性行為）或使用避孕措施，例如保險套加上一種額外的避孕方法，使併用後的年失敗率<1%。
ii. 有懷孕女性伴侶時，應保持禁慾（避免異性間性行為）或使用避孕措施（例如保險套），以避免胚胎暴露。
iii. 在最後一劑 RO7239958 或安慰劑後至少105 天內避免捐精。
5. 篩選前血清 HBsAg 狀態呈陽性> 6 個月。
6. 篩選時血清 HBsAg 濃度為≥250 國際單位／毫升。
7. 穩定接受 entecavir 或tenofovir（單獨或合併）治療，隨機分配前3 個月內也曾接受相同的核甘／核甘酸類似物(nucleoside/nucleotide analogues, NUC)，且預期在參與試驗期間持續使用相同的NUC。
8. 依據當地檢測，篩選前 HBV DNA 低於定量下限≥ 6 個月，且於篩選時確認。
9. 篩選實驗室檢測數值（含血液學、生化、尿液分析）在正常範圍內，或經試驗主持人與醫療監測員判定為無臨床意義，且：
a) 篩選時丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和天冬胺酸轉胺酶(aspartate aminotransferase, AST) ≤ 2 倍正常值上限，且在第 -7 天至第-4 天確認。
b) 篩選時 γ-丙麩胺酸轉移酶(glutamyltransferase, GGT) 和鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase, ALP) ≤正常值上限，且凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、國際標準化比值(international normalized ratio, INR) 和部分凝血活酶時間 (activated
partial thromboplastin time, aPTT) 數值正常。
c) 篩選時總膽紅素 ≤ 正常值上限（附註：若為吉伯特症候群病患，可接受單獨的膽紅素≤ 1.5 × 正常值上限）。
d) 篩選時嗜中性白血球計數 > 1500 個細胞／立方毫米（附註：黑人種族參與者可接受> 1200 個細胞／立方毫米）。
e) 女性篩選時血紅素 > 11 克／分升，男性> 12.5 克／分升。
f) 篩選時血小板計數≥ 150,000 個細胞／微升。
10. 過去或目前未診斷患有肝硬化。篩選時肝纖維化掃描顯示符合肝臟纖維化的數值，且不高於F3。依據FibroScan，空腹狀態下的臨界值建議為< 8.5 kPa（上一餐在≥ 3 小時前進食）。

醫療病況
1. 參與者在篩選前 3 個月曾捐贈血液或血液製劑超過 500 毫升，或曾顯著失血。
僅限第 1 部分 (SAD HV)：
醫療病況
1. 曾經或目前患有顯著（由試驗主持人判斷）心血管、呼吸、肝臟、腎臟、胃腸道、內分泌、血液疾病，
或被診斷患有中樞或周邊神經疾病，而可能顯著改變藥物吸收、代謝或排除，或是在接受試驗治療時
會引起風險，或者會干擾資料判讀。
2. 篩選時 ECG 顯示臨床相關異常（包括心律不整或顯著的 QT 異常 [QTcF < 300 毫秒或 > 450 毫
秒]），或由試驗主持人認為具有臨床意義的其他心臟異常。已知具有尖端扭轉型室速的風險因子（例
如：低血鉀、心臟衰竭），或者有先天性長 QT 症候群的個人或家族病史）。
3. 血壓異常：篩選和第 -1 天仰臥收縮壓 (systolic blood pressure, SBP) <90 毫米汞柱或 >140 毫米汞柱，
或舒張壓 (diastolic blood pressure, DBP) <45 毫米汞柱或 >90 毫米汞柱，且使用經過充分保養的設備
正確測量，經連續兩次的三項式測量確認。
4. 過去五年內曾有淋巴瘤、白血病或惡性腫瘤病史，除了已切除且無轉移疾病證據三年的鱗狀上皮細胞
皮膚癌之外。
5. 過去或目前患有肝臟疾病，或已知患有肝臟或膽道異常（除了吉伯特氏症候群或無症狀膽結石之外）。
6. 篩選和第 -1 天 ALT ≥1.5 xULN。
7. 在篩選和第 -1 天，其他實驗室檢驗結果出現臨床上顯著超出範圍的任何發現，或者身體檢查顯示任何
其他臨床上顯著的異常（由試驗主持人判斷）。
8. 對於任何試驗治療或其成分過敏，或者曾經發生藥物或其他過敏，而使試驗主持人認為無法參與試驗。
9. 有過敏或過敏反應的任何臨床相關病史，不論是自發性，或者在給藥、接觸食物或環境物質後發生。
10. 篩選回診前一個月內曾發生任何重大疾病，或篩選回診前兩週內曾發生任何發熱性疾病。
11. 可能干擾或其治療可能干擾試驗執行、或試驗主持人認為會對本試驗參與者造成無法接受風險的共同
疾病或病症。
先前療法／併用療法
12. 在試驗開始前及試驗期間使用或打算使用非處方藥 (over-the-counter, OTC) 或處方藥（包括草藥和傳
統療法），如禁用藥物列表所述。
13. 篩選前 28 天內曾接受活性疫苗，或計畫在試驗期間或最後一劑後 28 天內接受活性疫苗。
14. 在試驗期間可能需要給予併用藥物。。
15. 在給藥前三個月或五個半衰期內（以較長者為準）使用生物製劑（例如單株抗體，包括上市藥物）治療。
先前／同時的臨床試驗經驗
16. 目前納入或簽署同意前 90 天或試驗性藥物五個半衰期內（以較長者為準）曾參與本試驗、涉及試驗性
藥物的任何其他臨床試驗或其他類型的醫學研究。
17. 第一個給藥日之前 12 個月內曾接受超過 4 種新的化學藥物。
診斷性評估
18. 篩選時已知 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或 B 型肝炎核心總抗體 (hepatitis B core total antibody, antiHBc) 或 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 抗體檢測結果呈陽性。
19. 已知人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染呈陽性和／或篩選時 HIV 感染呈陽性。
20. 試驗治療前／酒精篩檢呈陽性。
其他排除條件
21. 篩選前一年內有酒精濫用（平均每天飲酒超過 2 份標準份量；1 份標準份量相當於 10 公克酒精）及／或藥物濫用史或證據。
22. 曾疑似或有物質濫用或依賴的任何記錄。
23. 有禁止攝取標準化餐點的飲食限制。
24. 受司法監督、監護或保佐之健康參與者。
僅限第 2 部分 (CHB)
醫療病況
1. 曾經或目前患有顯著（由試驗主持人判斷）心血管（胞括控制不佳的高血壓）、呼吸、肝臟、腎臟、
胃腸道、內分泌、血液疾病，或被診斷患有中樞或周邊神經疾病，而可能顯著改變藥物吸收、代謝或
排除，或是在接受試驗治療時會引起風險，或者會干擾資料判讀。
2. 過去或目前患有橋狀纖維化、肝硬化或失償性肝臟疾病。
3. 過去或目前有 HBV 感染外之肝臟疾病相關醫療病況（例如：血鐵沉著症、自體免疫性肝炎、酒精性肝
臟疾病、毒素暴露、地中海型貧血、非酒精性脂肪性肝炎）。已知患有其他肝臟或膽道異常（除了吉
伯特氏症候群或無症狀膽結石之外）。
4. 過去或篩選時疑似患有肝細胞癌或 α 胎兒蛋白 (alpha fetoprotein, AFP)≥ 13 奈克／毫升。
5. 過去五年內曾有淋巴瘤、白血病或惡性腫瘤病史，除了已切除且無轉移疾病證據三年的鱗狀上皮細胞
皮膚癌之外。
6. 曾接受（在過去六個月內）或目前正接受任何全身性抗腫瘤（包括放療）或免疫調節治療（包括全身性皮質類固醇）。
7. 器官移植病史。
8. 篩選回診前一個月內曾發生任何重大疾病，或隨機分配前兩週內曾發生任何發熱性疾病。
9. 臨床上顯著（多重或重度）的藥物過敏，或無法耐受局部皮質類固醇，或曾有嚴重治療後過敏反應
（包括但不限於重度多形性紅斑、線性免疫球蛋白 A (Immunoglobulin A, IgA)、毒性表皮壞死或脫落
性皮膚炎）病史。
10. 腎絲球濾過率估計值 (Estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 70 毫升／分鐘／1.73 平方公尺
（慢性腎病流行病學合作研究 [Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD EPI] 公式）
11. 經確認使用 Fridericia 公式校正的 QT 間隔 (QTcF) > 450 毫秒。若病患有長 QT 的可校正風險因子
（例如：電解質異常），可在校正風險因子後再次評估。
先前療法／併用療法
12. 篩選前 28 天內曾接受活性疫苗，或計畫在試驗期間或最後一劑後 28 天內接受活性疫苗。
13. 預計需要在參與本試驗期間的任何時間接受任何其他全身性抗病毒治療，不含目前的 NUC 治療和／或
單純皰疹病毒 (Herpes simplex virus, HSV) 之口服／局部藥物治療。
先前／同時的臨床試驗經驗
14. 目前納入或簽署同意前 90 天或試驗性藥物五個半衰期內（以較長者為準）曾參與本試驗、涉及試驗
性藥物的任何其他臨床試驗或其他類型的醫學研究。
診斷性評估
15. 篩選時 C 型肝炎抗體陽性。
16. 篩選時已知 HIV 感染呈陽性和／或 HIV 感染呈陽性。
17. 試驗治療前／酒精篩檢呈陽性。
其他排除條件
18. 篩選前一年內有酒精濫用（平均每天飲酒超過 2 份標準份量；1 份標準份量相當於 10 公克酒精）及／
或藥物濫用史或證據；篩選時藥物濫用檢測結果呈陽性。
19. 受司法監督、監護或保佐之病患。
20. 對於任何試驗治療或其成分過敏，或者曾經發生藥物或其他過敏，而使試驗主持人認為無法參與試驗。