Non-Small Cell Lung Cancer 非小細胞肺癌

A部分劑量遞增）: 1) 對於帶有表皮生長因子受體 (EGFR) 或人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 突變且在標準療法後已復發、療效不佳或無法耐受的晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 病患，瞭解 DZD9008 使用於非小細胞肺癌病患的安全性、耐受性和療效。確認病患的身體如何處理 DZD9008（藥物動力學(PK)），DZD9008 如何影響病患的身體，以及 DZD9008 可安全用於非小細胞肺癌病患2期研究的最佳劑量。 2) 評估食物對於 DZD9008 暴藥量的作用。 B 部分(劑量擴展): 1) 對於帶有帶有表皮生長因子受體(EGFR) 外顯子 20 (Exon20) 插入突變，且曾經或未曾接受全身性治療之病患、帶有人類表皮生長因子受體2 (HER2) Exon20 插入突變，且曾經或未曾接受全身性治療之病患、帶有EGFR 不常見突變，且曾經或未曾接受全身性治療之病患、帶有EGFR 或HER2 Exon20 插入突變之病患，評估選定劑量的療效、安全性、耐受性和身體如何處理DZD9008（藥動學(PK)）。

膜衣錠

DZD9008

116

25mg, 50 mg, 100, 150 and 200 mg

A部分（劑量遞增）
主要指標:
1) 不良事件 (Adverse Event, AE)/嚴重不良事件 (Serious Adverse Event, SAE)
2) 實驗室資料
3) 生命徵象
4) 心電圖 (Electrocardiogram, ECG)
5) 身體檢查
6) 劑量限制毒性 (Dose Limiting Toxicity, DLT)

次要指標:
1) 血漿與尿液 DZD9008 濃度，以及衍生的 PK 參數
2) 血漿 DZD9008 濃度，以及衍生的 PK 參數
3) 客觀反應率 (Objective Response Rate, ORR)
4) 最佳客觀反應 (Best Objective Response, BOR)
5) 反應持續時間 (Duration of Response, DOR)
6) 腫瘤病灶大小變化 %

B 部分
主要指標:
1) 客觀反應率 (ORR) 和由獨立中央評估委員會 (Independent Central Review, ICR) 根據RECIST 1.1 判定的反應持續時間 (DOR)。
2) 依據由試驗主持人按 RECIST 評估之 ORR 和 DOR 所進行的敏感性分析。

次要指標:
1) 不良事件 (Adverse Event, AE)/嚴重不良事件 (Serious Adverse Event, SAE)
2) 實驗室資料
3) 生命徵象
4) 心電圖 (Electrocardiogram, ECG)
5) 血漿DZD9008 濃度，以及衍生的 PK 參數
6) 無惡化存活期 (Progression Free Survival, PFS)
7) 整體存活期 (Overall Survival, OS)由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 評估之最佳客觀反應 (BOR)。

納入條件Inclusion criteria:
核心納入條件:
1) 病患必須能夠理解試驗性質，並在進行任何試驗特定程序、採樣與分析之前，提供已簽署且註明日期的書面受試者同意書。
2) 年齡至少 18 歲 (台灣為 ≥ 20 歲)
3) 病患必須經組織學或細胞學資料確認罹患帶有 EGFR 或 HER2 突變的局部晚期或轉移性 NSCLC（詳細資料請參閱群組特定納入條件）。將透過經臨床實驗室改進修正案 (Clinical Laboratory Improvement Amendment, CLIA) 認證的實驗室（美國試驗中心）或其他類似認證實驗室（美國之外）進行分子測定，以確認突變狀態。在納入時，必須提供足夠的腫瘤組織（留存腫瘤組織，或者若無留存組織時，必須提供新鮮切片），供中央實驗室確認突變。
4) 病患在簽署受試者同意書 (Informed Consent Form, ICF) 時的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態分數必須為 0-1，且過去 2 週內未表現出惡化。
5) 預期壽命 ≥12 週
6) 病患必須依據實體腫瘤反應評估標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 版本 1.1 患有可測量疾病：至少有一個病灶未曾接受放療、在基期時可依據電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 或磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 準確測量為最長直徑 ≥10 mm（但淋巴結為例外，其短軸必須為 ≥15 mm），且適合重複測量。
7) 若病患患有腦部轉移 (brain metastasis, BM)，可在 BM 穩定、神經學上無症狀且不需要皮質類固醇治療的情況下納入。若 BM 曾接受放療或手術治療，在第一劑DZD9008 前應留有一段時間（例如 ≥ 2 週），以確保放療或手術相關 AE 已恢復至 ≤ 第 1 級。
8) 具有足夠的器官系統功能，如下所述
o 絕對嗜中性白血球計數 (Absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1.5 x 109/L
o 血小板 ≥ 100 × 109/L
o 血紅素 ≥ 9 g/dL
o 如果沒有肝臟轉移，總膽紅素 < 1.5 x 正常值上限 (Upper Limit of Normal, ULN)，或記錄顯示有吉伯特氏症候群（非結合型高膽紅素血症）時，則為 < 3 xULN
o 如果沒有肝臟侵犯，丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和天冬胺酸轉胺酶 (Aspartate aminotransferase, AST) ≤ 2.5 x ULN，或者有肝臟侵犯時，則為 ≤ 5x ULN
o 肌酸酐 ≤ 1.5 x ULN，或依據 Cockcroft-Gault 方法計算或測量的肌酸酐清除率 ≥50 mL/min，或 24 小時測量的尿液肌酸酐清除率 ≥ 50 mL/min
9) 病患必須經組織學或細胞學資料確認罹患帶有 EGFR 或 HER2 突變的局部晚期或轉移性 NSCLC，且在接受至少一線標準療法後已復發、療效不佳或無法耐受。

群組特定納入條件:A部分

劑量遞增
您必須經組織學或細胞學資料確認罹患帶有表皮生長因子受體或人類表皮生長因子受體 2 突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，在接受先前標準療法後已復發、療效不佳或無法耐受，且無首選替代療法。

劑量擴展
病患必須經組織學或細胞學資料確認罹患帶有表皮生長因子受體或人類表皮生長因子受體 2 外顯子 20 插入的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且在接受先前標準全身療法後已復發、療效不佳或無法耐受。


群組特定納入條件:B部分
-第 1 組：病患必須經組織學或細胞學資料確認罹患局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，經由中央實驗室檢測確認帶有表皮生長因子受體外顯子 20插入，且在先前全身性治療後治療失敗、療效不佳或無法耐受。
-第 2 組：病患必須經組織學或細胞學資料確認罹患局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，經由中央實驗室檢測確認帶有人類表皮生長因子受體 2 外顯子 20 插入，並在先前全身性治療後治療失敗、療效不佳或無法耐受。
-第 3 組：病患必須經由中央實驗室檢測確認有資料顯示帶有表皮生長因子受體不常見突變，並在全身性治療後治療失敗、療效不佳或無法耐受。 
-第 4 組：病患必須經由中央實驗室檢測確認有資料顯示帶有表皮生長因子受體外顯子 20 插入，並在全身性治療後治療失敗、療效不佳或無法耐受。



排除條件exclusion criteria:
1) 針對 A 部分擴展組：曾接受Poziotinib 或 TAK788 或其他表皮生長因子受體或人類表皮生長因子受體 2 (EGFR或HER2)外顯子 20 (Exon20ins)插入抑制劑治療的患者，應予以排除。目前核准的表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI，例如 gefitinib、erlotinib、osimertinib、afatinib、dacomitinb）不被視為表皮生長因子受體或人類表皮生長因子受體 2 外顯子 20 插入抑制劑，因此允許先前曾接受過這些藥物治療。
1) 針對B 部分 (劑量擴展)第 1、2、4 組：曾接受Poziotinib 或TAK788 或其他EGFR/HER2 外顯子20 插入(exon 20 insertion, exon20ins) 選擇性抑制劑治療的病患，應予以排除。目前已核准的EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)（例如gefitinib、erlotinib、osimertinib、afatinib、dacomitinib）不被視為EGFR 或HER2 exon20 插入選擇性抑制劑，因此允許先前曾接受這些藥物治療。
2. 第一次施用 DZD9008 前 4 週內曾接受 EGFR 或 HER2 抗體治療。
3. 第一次施用 DZD9008 前 14 天內曾接受任何細胞毒性化療、試驗性藥物，或先前治療方案或臨床試驗中的其他抗癌藥物。
4. 第一次施用 DZD9008 前 4 週內曾接受大手術（不包括放置血管通路）。
5. 第一劑前 1 週內曾接受照野有限的緩和性放療，但有超過 30% 骨髓接受放療或放療照野廣泛的病患為例外，必須在第一次施用 DZD9008 前 4 週內完成。
6. 在第一次施用 DZD9008 前，病患正在接受（或無法停止使用）已知為 CYP3A 強效抑制劑（施用前 2 週內）或誘導劑（施用前 3 週內）的藥物或草藥補充劑。
7. 第一次施用 DZD9008 前 1 週內應避免食用葡萄柚、葡萄柚汁和橘子醬（以酸橙製成），因為這些已知是腸道（在攝取大量後也包括肝臟）CYP3A4 的抑制劑。
8. 第一次施用 DZD9008 前 4 週內曾接受任何腫瘤免疫療法（例如：免疫檢查點抑制劑細胞程式死亡蛋白-1 (programmed cell death-1, PD-1)、細胞程式死亡-配體 1 (programmed cell death ligand-1, PD-L1)、細胞毒性 T 細胞抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4）。
9. 開始給予 DZD9008 時，仍有先前療法引起且超過常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 第 1 級的任何未緩解毒性，但不包括掉髮以及與過往含鉑療法相關的第 2 級神經病變。
10. 脊髓壓迫或軟腦膜轉移。
11. 經試驗主持人判定，有任何證據顯示嚴重或控制不佳的全身性疾病，包括控制不佳的高血壓和活動性出血傾向，而由試驗主持人認定為病患不適合參與試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從，或者患有活動性感染，包括 B 型肝炎、C 型肝炎和人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV)。不需要針對慢性病症進行篩檢。
12. 符合下列任何心臟條件
- 從 3 次心電圖 (ECG) 取得的平均休息狀態校正後 QT 間隔 (corrected QT interval, QTc) > 470 msec
- 休息狀態 ECG 的節律、傳導、或形態表現出任何臨床上顯著之異常，例如：完全性左束枝傳導阻滯、三度心臟傳導阻滯、二度心臟傳導阻滯、PR 間隔 > 250 msec。
- 會增加 QTc 延長風險的任何因素，例如心臟衰竭、低血鉀、先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群家族病史、曾有一等親在未滿 40 歲發生原因不明的猝死，或併用已知會延長 QT 間隔的藥物
- 有心房顫動的過往病史
13. 曾患有間質性肺病、藥物誘發性間質性肺病、需要接受類固醇治療的放射性肺炎，或有臨床活動性間質性肺病的任何證據
14. 難治性噁心和嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方製劑，或先前曾做相當程度的腸道切除，而可能妨礙 DZD9008 的充分吸收
15. 對於 DZD9008 活性或非活性賦型劑、或者化學結構或分類類似於 DZD9008 的藥物過敏
16. 懷孕或哺乳的女性
17. 涉入本試驗的規劃和執行（適用於 Dizal 工作人員或試驗中心工作人員）。
18. 經試驗主持人判定，若病患不太可能遵從試驗程序、限制與要求，病患不應參與試驗
19. 需要接受 Warfarin、肝素等藥物的抗凝血療法。
20. 有在第一次施用 DZD9008 前 6 個月內發生中風或顱內出血的病史。
21. 此外，以下為探索性基因研究的排除條件：
- 曾接受異體骨髓移植
- 基因檢體收集日期前 120 天內曾輸注非白血球耗盡全血。

在病患接受試驗治療期間，於之前及之後的規定時間內，適用下列限制：
1. 女性伴侶具生育能力的男性病患，應願意在參與本試驗期間以及最後一劑試驗藥物後 6 個月內使用屏障避孕法（即：使用保險套）。病患應避免在完成試驗治療後 6 個月內懷孕或使他人受孕。在參與試驗期間和最後一次治療後至少 6 個月內，男性病患必須避免捐精。若男性病患希望使他人受孕，應建議其在開始試驗治療前安排冷凍精子檢體。
2. 自篩選起至停藥後 6 週內，具生育能力的女性應使用可靠的避孕方法。可接受的避孕方法包括完全禁慾、輸卵管結紮、不容易發生藥物間交互作用的荷爾蒙避孕藥（IUS Levonorgestrel 子宮內系統 (Mirena)、Medroxyprogesterone 注射 (Depo-Provera)）、含銅子宮內避孕器和伴侶輸精管切除。所有的荷爾蒙避孕方法，均應搭配男性性伴侶在發生性行為時使用保險套。女性病患不應餵哺母乳，且若具有生育能力，開始給藥前的驗孕結果必須為陰性，或者篩選時必須符合下列其中一項條件，作為不具生育能力的證據：
 已停經定義為年齡超過 50 歲，且在停止所有外源性荷爾蒙治療後無月經至少 12 個月
 資料顯示已接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術的不可逆絕育手術，但不包括輸卵管結紮手術
3. 在可行的情況下，所有病患均必須避免併用已知對 CYP3A4 活性有強效誘導/抑制作用的藥物、草藥補充品和/或食物。此類藥物必須在第一次施用 DZD9008 前停用 2 週（CYP3A4 抑制劑）或 3 週（CYP3A4 誘導劑）的時間。病患可為治療不良事件而接受臨床上需要的任何藥物，所有併用藥物均應記錄於電子化個案報告表 (electronic case report form, eCRF)。
4. 參與 DZD9008 試驗期間及接受最後一劑試驗治療後至少 12 週內，病患應避免捐血。
5. 若佩戴隱形眼鏡的病患在接受 DZD9008 治療期間發生任何輕度至中度的眼部症狀（CTCAE ≤ 第 2 級），則必須停止配戴隱形眼鏡直到症狀緩解後至少一週。若病患的眼部症狀復發或發生任何嚴重（CTCAE ≥ 第 3 級）眼部事件，必須停止配戴隱形眼鏡，直到永久停用 DZD9008 治療後至少一週。除非試驗醫師同意，否則病患在試驗期間的任何時候不得使用任何眼藥水或軟膏治療眼部症狀，直到 DZD9008 永久停藥後 1 週；若病患有任何疑慮，應立即諮詢診間。