Advanced liver cancers

在本試驗中，患者將被分配到接受多種癌症免疫療法合併治療的其中之一（包含至少一種癌症免疫療法藥物）。這些癌症免疫療法合併治療中，其中一項為對照組。篩選程序將用於判定患者是否符合試驗資格，且可被分配至治療組。 本試驗的目的，是比較癌症免疫療法合併治療對您與您的肝細胞癌的作用（好的或壞的），以瞭解哪項比較好。

皮下注射劑
注射用凍晶粉末
膠囊劑
皮下注射劑
皮下注射劑
膠囊劑
皮下注射劑

Atezolizumab
Bevacizumab
Tiragolumab
Tocilizumab

220
048
130
220
220
130
220

1200mg/20ml
400mg/16ml
600mg/10ml
200mg/10ml

第 1 階段的目標與對應指標:
主要療效指標
• ORR，定義為試驗主持人根據RECIST 版本1.1 判定，第1 階段期間連續兩次（相隔≥4 週）達到完全反應或部分反應的患者比例

次要療效指標
•隨機分配後的PFS，定義為試驗主持人根據RECIST 版本1.1 判定，自隨機分配起、至第1 階段期間第一次發生疾病惡化或因任何原因死亡（以先發生者為準）所經過的時間
• 隨機分配後的OS，定義為自隨機分配起、至因任何原因死亡所經過的時間
• 特定時間點（例如：6 個月）的OS
• DOR，定義為試驗主持人根據RECIST 版本1.1 判定，自第1 階段期間第一次發生經證實的客觀反應起、至疾病惡化或因任何原因死亡（以先發生者為準）所經過的時間
• 疾病控制，定義為由試驗主持人根據RECIST 版本1.1 判定，持續≥12 週的疾病穩定，或者達到完全或部分反應

探索性療效指標
• 由試驗主持人根據iRECIST 和HCC mRECIST 判定的ORR、PFS、DOR 和疾病控制

安全性指標
• 不良事件與實驗室檢測結果異常的發生率、性質與嚴重程度，且依據NCI CTCAE 版本5.0 判定嚴重程度
•生命徵象與ECG 參數自基準期以來的變化
• 目標臨床實驗室檢測結果自基準期以來的變化

探索性藥動學指標
• 各藥物（如適用）在指定時間點的血漿或血清濃度
• 各藥物血漿或血清濃度或PK 參數（如適用，依據可用資料）與療效指標之間的關係
•各藥物血漿或血清濃度或PK 參數（如適用，依據可用資料）與安全性指標之間的關係

探索性免疫原性指標
• 針對有測量ADA 形成的藥物：試驗期間存在的ADA相較於基準期存在的ADA
• 針對有測量ADA 形成的藥物：ADA 狀態與療效、安全性或PK 指標間的關係

探索性生物標記指標
• 血液和腫瘤組織中的生物標記，與療效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記指標間的關係

第 2 階段的目標與對應指標
探索性療效指標
• ORR，定義為試驗主持人根據RECIST 版本1.1、iRECIST 和HCC mRECIST 判定，第2 階段期間連續兩次（相隔≥4 週）達到完全反應或部分反應
• 開始第2 階段後的PFS，定義為試驗主持人根據RECIST 版本1.1、iRECIST 和HCC mRECIST 判定，自開始第2 階段起、至第一次發生疾病惡化或因任何原因死亡（以先發生者為準）所經過的時間
• 開始第2 階段後的OS，定義為自開始第2 階段起、至因任何原因死亡所經過的時間
• DOR，定義為試驗主持人根據RECIST 版本1.1、iRECIST 和HCC mRECIST 判定，自第2 階段期間第一次發生經證實的客觀反應起、至疾病惡化或因任何原因死亡（以先發生者為準）所經過的時間
• 疾病控制，定義為由試驗主持人根據RECIST 版本 1.1、iRECIST 和HCC mRECIST 判定，持續≥12 週的疾病穩定，或者達到完全或部分反應

安全性指標
• 不良事件與實驗室檢測結果異常的發生率、性質與嚴重程度，且依據NCI CTCAE 版本5.0 判定嚴重程度
• 生命徵象與ECG 參數自基準期以來的變化
• 目標臨床實驗室檢測結果自基準期以來的變化

探索性藥動學指標
• 各藥物（如適用）在指定時間點的血漿或血清濃度
• 各藥物血漿或血清濃度或PK 參數（如適用，依據可用資料）與療效指標之間的關係
• 各藥物血漿或血清濃度或PK 參數（如適用，依據可用資料）與安全性指標之間的關係

探索性免疫原性指標
• 針對有測量ADA 形成的藥物：試驗期間存在的ADA，相較於基準期存在的ADA
• 針對有測量ADA 形成的藥物：ADA 狀態與療效、安全性或PK 指標間的關係

探索性生物標記指標
• 血液和腫瘤組織中的生物標記，與療效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記指標間的關係

ADA=抗藥抗體；DOR=反應持續時間；HCC=肝細胞癌；HCC mRECIST=HCC 專屬修正後RECIST；iRECIST=有關免疫治療的修正後RECIST 版本1.1；NCI CTCAE v5.0=美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準，版本5.0；ORR=客觀反應率；OS=整體存活期；PFS=無惡化存活期；PK=藥動學；RECIST=實體腫瘤反應評估標準。

納入條件：
患者必須符合第1 和2 節所列的所有條件，方有資格參與第1 階段。患者必須符合第2 和3 節所列的所有條件，方有資格參與第2 階段。
第 1 節：第1 階段的納入條件
患者必須符合下列所有條件，方可符合第1 階段的資格：
• 簽署受試者同意書時年齡≥18 歲（在臺灣，由於當地成人年齡要求，將納入年滿20歲的患者）
• 隨機分配前7 天內的ECOG 體能狀態為0 或1
• 依據組織學/細胞學或肝硬化患者在臨床上依據美國肝臟疾病研究協會(AASLD) 條件確認，被診斷患有局部晚期或轉移性且/或無法切除的HCC
對於未經組織學確認診斷的肝硬化患者，必須依據AASLD 條件進行臨床確認。
• 隨機分配前7 天內Child-Pugh 等級A
• 疾病無法接受治癒性手術和/或局部區域性療法
若患者在手術和/或局部區域性療法後疾病惡化，可符合資格
• 未曾因HCC 接受全身性治療（包括全身性試驗性藥物）
允許曾接受仿單上註明具有抗癌活性的草藥療法，包括傳統中藥，前提是這些藥物在隨機分配前已停用。
• 由試驗主持人判定為預期壽命≥3 個月
• 可提供具有代表性的腫瘤檢體，適合透過中央檢測判定PD-L1 和/或額外生物標記狀態
將向所有患者收集基準期腫瘤組織檢體，最好是在進入試驗時進行切片取得。若試驗主持人認為無法進行切片，可在取得醫療監測員核准後送交留存腫瘤組織，前提是患者自切片當時以來未曾接受任何抗癌療法。
在納入試驗前，必須以石蠟塊提供福馬林固定、石蠟包埋腫瘤檢體（首選），或送交至少16 片含未染色、新鮮切下之連續切片的玻片，並附上相對應的病理學報告。若僅可提供10-15 片玻片，在取得醫療監測員核准後，患者仍可符合試驗資格。

第 2 節：第1 階段和第2 階段的納入條件
患者必須符合下列所有條件，方可符合第1 階段的資格：
•簽署受試者同意書時年齡≥18 歲（在臺灣，由於當地成人年齡要求，將納入年滿20歲的患者）
• 簽署受試者同意書
• 由試驗主持人判定為能夠配合試驗計畫書的規定
• 根據 RECIST 版本1.1 具有可測量疾病（至少1 處目標病灶）
若患者曾接受局部區域性療法（例如：射頻燒灼術、經皮乙醇或乙酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超音波、經動脈化學栓塞、經動脈栓塞等），則可符合資格，前提是該目標病灶未曾接受局部區域性療法，或依據RECIST 版本1.1，在局部療法範圍內的目標病灶已於隨後惡化。
• 具備足夠的血液及目標器官功能，定義為開始試驗治療前7 天內取得的實驗室檢測結果符合下列條件：
– 未使用顆粒性白血球聚落刺激因子時，絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500/μL)
– 淋巴球計數≥ 0.5 x 109/L (500/μL)
– 未輸血時血小板計數≥ 75 x 109/L (75,000/μL)
– 血紅素≥ 90 g/L (9.0 g/dL)
– 患者可接受輸血以符合此條件。
– 天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT) 和鹼性磷酸酶(ALP) ≤ 5 x 正常值上限(ULN)
– 膽紅素≤ 3 xULN
– 肌酸酐≤ 1.5 x ULN，或肌酸酐清除率≥ 50 mL/min（以Cockcroft-Gault 公式計算）。
– 未輸血時白蛋白≥ 28 g/L (2.8 g/dL)
– 有關未接受抗凝血劑的患者：國際標準化比值(INR) 或部分凝血活酶時間(aPTT) ≤ 1.5 xULN

•依據 B 型肝炎病毒(HBV) 和C 型肝炎病毒(HCV) 篩選檢測確認，有肝炎的病毒學狀態記錄
有關活動性HBV 感染患者：篩選時HBV 去氧核糖核酸(DNA) < 500 IU/mL、在隨機分配前至少14 天開始接受抗HBV 治療，且願意在試驗期間繼續接受抗HBV 治療（依據標準照護；例如：entecavir）
患有感染且已緩解（以可測得抗體作為證據）或患有慢性感染（以可測得HCV 核糖核酸(RNA) 作為證據）的HCV 感染患者，可符合資格。
• 篩選時的人類免疫缺乏病毒(HIV) 檢測結果為陰性
• 有關具生育能力的女性：同意維持禁慾（不進行異性間性行為）或使用避孕方法，如各特定治療組所述。
• 有關男性：同意維持禁慾（不進行異性間性行為）或使用避孕方法，且同意不捐贈精子，如各特定治療組所述。

第 3 節：第2 階段的納入條件
患者必須符合下列所有條件，方可符合第2 階段的資格：
• ECOG 體能狀態為0、1 或2
• 在接受第1 階段治療期間由試驗主持人判定，有能力在發生與atezolizumab 無關的無法接受之毒性或失去臨床效益後3 個月內，開始接受第2 階段治療
• 可提供在第1 階段中止時進行切片所取得的腫瘤檢體（若試驗主持人認為臨床上可進行）

排除條件
若患者符合後續章節所列的任何條件，如下方按治療組的說明，將無法納入第1 階段的特定組別或納入第2 階段：
階段 1 治療組
- 對照組(Atezo+Bev):適用排除條件第1 和2 節
- Atezo+Bev+Tira:適用排除條件第1、2 和3 節
- Atezo+Bev+TCZ:適用排除條件第1、2 和4 節

階段 2 治療組:
- 目前不提供
Atezo=atezolizumab；Bev=bevacizumab；TCZ=tocilizumab；Tira=tiragolumab。

第 1 節：第1 階段的排除條件
符合下述任一條件的患者將不得參與第1 階段：
• 曾接受CD137 促效劑或免疫檢查點阻斷劑療法，包括抗- CTLA-4、抗PD-1和抗-PD-L1 治療性抗體。
• 開始試驗治療前28 天內曾接受試驗性療法的治療
• 開始試驗治療前28 天內曾接受肝臟的局部區域性療法（例如：射頻燒灼術、經皮乙醇或乙酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超音波、經動脈化學栓塞、經動脈栓塞等），或未從任何此類程序的副作用中恢復
• 未治療或未完全治療的食道和/或胃靜脈瘤，且伴隨出血或具有高出血風險
在納入前，患者必須接受胃食道十二指腸鏡檢查(EGD)，且所有大小的靜脈瘤（小至大）必須依當地標準照護進行評估和治療。開始試驗治療前6 個月內曾經接受EGD 的患者，無需重複此項程序。
• 開始試驗治療前6 個月內，曾因食道和/或胃靜脈曲張引起出血事件
• 先前抗癌療法引起的不良事件未緩解至等級≤1 或更佳，但任何等級的掉髮除外
• 控制不良的高血壓，定義為收縮壓(BP) > 150 mmHg 和/或舒張壓BP > 100 mmHg（在兩次或更多次測量中至少3 次讀數的平均值）
允許使用降血壓療法來達到這些參數。
• 有高血壓危象或高血壓性腦病變的病史
• 在開始試驗治療前6 個月內曾罹患重大血管疾病（例如：需要手術修復的主動脈瘤，或近期發生的周邊動脈血栓形成）
• 開始試驗治療前1 個月內有咳血病史（每次≥ 2.5 mL 鮮紅血液）
• 有出血傾向或顯著凝血病變的證據（未接受治療性抗凝血治療）
• 目前或近期（開始試驗治療前≤ 10 天）使用阿斯匹靈(aspirin)（每天> 325 mg），或接受保栓通錠(clopidogrel)、暢心膜衣錠(特匹力達;dipyramidole)、敵血栓膜衣錠(梯可比定;ticlopidine) 或 普達錠(cilostazol) 治療
• 目前或近期（開始試驗治療前≤10 天）使用完整劑量的抗凝血藥物或血栓溶解藥物口服劑或注射劑，用於治療（而非預防性）目的
允許為了靜脈通路裝置的通暢而使用預防性抗凝血劑，前提是藥物活性使得開始試驗治療前14 天內的INR < 1.5 xULN 且aPTT 在正常範圍內。
有關預防性使用抗凝血劑或血栓溶解療法，可使用當地仿單所述的核准劑量。
• 開始試驗治療前3 天內曾進行粗針切片或其他小手術程序，但不包括置放血管通路裝置

• 開始試驗治療前6 個月內有腹部或氣管食道廔管、胃腸道(GI) 穿孔或腹內膿瘍的病史
• 開始試驗治療前有腸阻塞的病史，和/或GI 阻塞的臨床徵象或症狀，包括與潛在疾病相關的亞阻塞或阻塞症候群，或者需要進行常規靜脈輸液、靜脈營養或管灌餵食
若患者在初次診斷時有亞阻塞或阻塞症候群的徵象或症狀，或患有腸阻塞，則當患者已接受確定性（手術）治療以緩解症狀後，可予以納入。
• 有腹腔內存在自由氣體的證據，且無法以腹腔穿刺或近期手術程序解釋
• 有嚴重、未癒合或裂開的傷口，活動性潰瘍，或未治療的骨折
• 有等級≥2 的蛋白尿，依據試紙尿液分析的蛋白質≥2+，且24 小時尿液檢體中存在≥1.0 g 蛋白質作為證據
篩選時試紙尿液分析之蛋白質≥2+ 的所有患者，均必須收集24 小時尿液檢體以分析蛋白質。試紙尿液分析之蛋白質<2+ 的患者可符合試驗資格。
• 患有涉及主要呼吸道或血管的轉移性疾病，或位於中央的大體積縱膈腔腫瘤塊（距離氣管隆突<30 mm）
具有門靜脈血管侵犯的患者可予以納入，但不包括具有門靜脈幹侵犯(Vp4) 的患者。
• 開始試驗治療前6 個月內曾有腹內發炎病程的病史，包括但不限於消化性潰瘍疾病、憩室炎或結腸炎
• 開始試驗治療前28 天內曾接受放射療法，或開始試驗治療前60 天內曾接受腹部/骨盆放射療法，但不包括開始試驗治療前7 天內對於骨骼病灶進行的緩和性放射療法
• 開始試驗治療前28 天內曾接受重大手術程序、開放性切片或發生顯著創傷性傷害；或開始試驗治療前60 天內曾接受腹部手術、腹部介入或發生顯著腹部創傷性傷害；或者預期試驗期間需要接受重大手術程序或尚未自任何此類程序的副作用中恢復
• 每日接受非類固醇消炎藥(NSAID) 的慢性治療
允許偶爾使用NSAID 類藥物緩解醫療病況的症狀，例如頭痛或發燒。
• 僅符合對照組資格

第 2 節：第1 階段和第2 階段的排除條件
符合下述任一條件的患者將不得參與第1 階段和第2 階段：
• 已知患有纖維板層HCC、肉瘤性HCC 或混合型膽管癌和HCC
• 有肝性腦病變的病史
• 中度或重度腹水
• 同時感染HBV 和HCV
患者有HCV 感染病史，但聚合酶連鎖反應(PCR) 檢測結果顯示為HCV RNA 陰性的患者，將被視為未感染HCV。
•具有症狀性、未治療、或活動性惡化的中樞神經系統(CNS) 轉移
若符合下列所有條件，具有經過治療之CNS 病灶的無症狀患者可符合資格：
– CNS 外必須具有依據RECIST 版本1.1 定義的可測量疾病。
– 患者未有顱內出血或脊髓出血病史。
– 患者在開始試驗治療前7 天內未曾接受立體定位放射療法、開始試驗治療前14 天內未曾接受全腦放射療法，或開始試驗治療前28 天內未曾接受神經外科切除手術。
– 患者目前無需為CNS 疾病持續接受皮質類固醇治療。允許以穩定劑量進行抗癲癇療法。
– 轉移僅限於小腦或天幕上區域（即：未轉移至中腦、橋腦、延髓或脊髓）。
– 在完成針對中樞神經系統的治療至開始試驗治療期間，並無疾病惡化的證據。
篩選時新偵測到CNS 轉移的無症狀患者，在接受放射療法或手術後即可符合試驗資格，無需重複進行篩選腦部掃描。
• 有軟腦膜疾病病史
• 無法控制的腫瘤相關疼痛
若患者需要使用止痛藥，必須在進入試驗時接受穩定療程。
可接受緩和性放射療法的有症狀病灶（例如：骨骼轉移或擠壓神經的轉移）應在納入試驗前接受治療。患者應自先前放射療法的影響中恢復。沒有最短恢復期的限制。
若無症狀轉移病灶進一步生長時可能造成功能缺陷或頑固性疼痛（例如：目前未牽涉脊髓壓迫的硬脊膜轉移），納入前應在適當情況下考慮進行局部區域性療法。
• 有無法控制而需要進行反覆引流程序（每個月一次或更頻繁）的胸腔積液、心包積液或腹水
允許裝設留置導管（例如：PleurX®）的患者。
• 未受控制或有症狀的高血鈣症（離子鈣>1.5 mmol/L、鈣>12 mg/dL，或經校正的鈣>ULN）
• 患有活動性或曾患有自體免疫疾病或免疫缺乏，包括但不僅限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂抗體症候群、Wegener 氏肉芽腫、Sjögren 氏症候群、Guillain-Barré 症候群或多發性硬化症，但以下情況除外：
若患者有自體免疫相關甲狀腺機能低下的病史，且正在接受甲狀腺替代荷爾蒙，可符合試驗資格。
若患者患有受控制的第1 型糖尿病，且正在接受胰島素療程，可符合試驗資格。
若符合下列所有條件，患有僅伴隨皮膚表現的濕疹、乾癬、慢性單純苔癬或白斑的患者（例如：排除乾癬性關節炎患者）可符合試驗資格：
– 皮疹必須覆蓋<10% 的身體表面積。
– 基準期時疾病控制良好，且僅需接受弱效局部皮質類固醇。
– 過去 12 個月內，潛在疾病未發生需要接受補骨脂素(psoralen) 加上紫外光A 照射、滅殺除癌錠(methotrexate)、視黃醇類、生物製劑、口服鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors)、或者高強度或口服皮質類固醇治療的急性惡化。
• 有特發性肺纖維化、器質化肺炎（例如：阻塞性細支氣管炎）、藥物誘發性肺炎或特發性肺炎的病史，或者篩選時胸部電腦斷層掃描顯示活動性肺炎的證據
允許放射照射區域有放射性肺炎（纖維化）病史
• 開始試驗治療前3 個月內，依據純化蛋白質衍生物(PPD) 皮膚檢測或結核病(TB)血液檢測結果為陽性，且經由胸部X 光檢查結果為陽性確認，而有開放性結核病的記錄
PPD 皮膚檢測或TB 血液檢測結果為陽性、且胸部X 光檢測結果為陰性的患者，可符合試驗資格。
• 開始試驗治療前3 個月內曾發生顯著心血管疾病（例如紐約心臟協會第II 級或以上的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外）；不穩定型心律不整，或不穩定型心絞痛
• 開始試驗治療前4 週內曾接受非診斷性用途的重大手術程序，或預期需要在試驗期間接受重大手術程序
• 篩選前5 年內有HCC 之外的惡性腫瘤病史，但轉移或死亡風險可忽略（例如：5 年整體存活(OS) 率>90%）的惡性腫瘤除外，例如經適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、原位乳管癌，或第I 期子宮癌
• 開始試驗治療前4 週內曾患有嚴重感染，包括但不限於因感染併發症住院、菌血症，或嚴重肺炎
• 開始試驗治療前2 週內曾接受治療性口服或靜脈(IV) 型抗生素治療
若患者接受預防性抗生素（例如：為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病惡化），可符合試驗資格。
• 曾接受異體幹細胞或實質器官移植
• 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室檢測結果，而具有使用試驗性藥物的禁忌症、可能影響結果判讀，或者會使患者發生治療併發症的風險較高
• 懷孕或正在哺乳，或有意在試驗期間懷孕
具生育能力女性在開始試驗治療前14 天內的血清驗孕結果必須為陰性。
• 開始試驗治療前4 週內曾接受活性減毒疫苗，或預期需要在atezolizumab 治療期間或最後一劑atezolizumab 後5 個月內接種該類疫苗
• 有對於嵌合或人源化抗體或者融合蛋白產生嚴重過敏、全身性過敏反應的病史。
• 已知對於中國倉鼠卵巢細胞產品或重組人類抗體過敏
• 已知對於試驗藥物或任何其賦形劑過敏或產生過敏反應。
• 開始試驗治療前4 週內或5 個藥物排除半衰期內（以時間較長者為準）曾接受全身性免疫刺激劑（包括但不僅限於干擾素和介白素2 (IL-2)）
• 開始試驗治療前2 週內曾接受全身性免疫抑制劑治療（包括但不限於皮質類固醇、癌德星錠(cyclophosphamide)、移護寧(azathioprine)、滅殺除癌錠(methotrexate)、賽得(thalidomide) 和抗-腫瘤壞死因子(TNF)-α 藥物），或預期在試驗治療期間需要接受全身性免疫抑制劑，但以下情況除外：
– 在取得醫療監測員確認後，曾接受急性、低劑量全身性免疫抑制劑或全身性免疫抑制劑之單劑脈衝劑量（例如：用於顯影劑過敏的48 小時皮質類固醇）的患者，可符合試驗資格。
– 接受礦物皮質素（例如：富能錠(fludrocortisone)）、為慢性阻塞性肺病或氣喘接受皮質類固醇、或為姿勢性低血壓或腎上腺機能不全接受低劑量皮質類固醇的患者，可符合試驗資格。
• 進入第2 階段的患者：在知情同意時未緩解至等級1 或更佳或者基準期程度的免疫療法相關不良事件，但不包括以下情況：若患者患有以補充療法適當管理的持續性內分泌事件，可符合資格

第 3 節：含tiragolumab 組的排除條件
符合下述任一條件的患者將不得參與第1 階段的含tiragolumab 組：
• 曾接受抗Ig 和ITIM 域蛋白T 細胞免疫受體(TIGIT) 藥物治療
• 篩選時患有活動性Epstein-Barr 病毒(EBV) 感染，或者已知或疑似患有慢性活動性EBV 感染
篩選時EBV 病毒蛋白殼抗原免疫球蛋白M (IgM) 檢測結果為陽性的患者，將自此組排除。若為了篩選活動性感染或疑似慢性活動性感染而在臨床上有需要，應進行EBV PCR 檢測。若患者的EBV PCR 檢測結果為陽性，將自此子組排除。

第 4 節：含tocilizumab 組的排除條件
符合下述任一條件的患者將不得參與第1 階段的含tocilizumab 組：
• 原本患有CNS 脫髓鞘或癲癇疾病
• 有憩室炎、慢性潰瘍性下GI 疾病（例如：克隆氏症、潰瘍性結腸炎）或其他可能使患者較易於發生GI 穿孔之症狀性下GI 疾病的病史
• 目前患有活動性感染，或有復發性細菌性、病毒性、真菌性、分枝桿菌性或其他感染病史，包括但不限於結核病(TB)、非典型分枝桿菌疾病和帶狀皰疹，但不包括甲床真菌感染
若患者患有活動性或慢性HBV 或HCV 感染，可符合資格。
• 未治療的潛伏性TB
• 曾患有或目前患有活動性、原發性或繼發性免疫缺乏疾病