慢性B型肝炎

本試驗旨在檢測不同劑量之RO7062931 的安全性，並探究RO7062931 對人體及疾病有何影響。

RO7062931 sterile liquid for inection

RO7062931

sterile liquid for injection

120 mgl1-mlvial

主要目的：
本試驗主要目的為：
評估劑量逐次增高、以皮下注射（SC）方式施用之單劑RO7062931相較於安慰劑在健康自願受試者(HV）使用的安全性及耐受性。
評估以皮下注射方式施用之多劑RO7062931相較於安慰劑在慢性B型肝炎（CHB）患者使用的安全性及耐受性。

次要目的
本試驗次要目的如下：
第2部分：(台灣僅參與試驗的第2部分)
評估以皮下注射方式施用多劑RO7062931後的血漿中與尿液中RO7062931與其代謝物（若適用）之藥物動力學。
研究以皮下注射方式施用RO7062931後的HBsAg動態狀況。

探索性目的
本試驗之探索性目的如下：
藥效學（PD）相關之探索性目的：
– 第2部分：探究慢性B型肝炎患者接受多劑RO7062931治療期間及治療結束後定量性HBsAg以外的其他病毒及抗病毒參數受到的影響。
– 探究RO7062931對其他探索性生物標記的影響。

對於僅參加第2a及2b部分的患者
納入條件
受試者必須符合以下條件方能參加本試驗。
1. 患者有能力且願意簽署書面受試者同意書。
2. 18 - 65 歲（含）的成年男性與女性（無懷孕可能性）患者。（基於本國成人年齡規定，臺灣將收錄20 歲以上的病患）。
3. 身體質量指數在18至32 kg/m2（含）之間。
4. 慢性 B 型肝炎感染。
5. 隨機分組之前超過6 個月內，HBsAg 檢測結果陽性。
6. 篩選時 HBsAg 效價≥103 IU/mL。
7. 隨機分組之前至少6 個月期間，接受entecavir、tenofovir、adefovir 或telbivudine 治療，並將於本試驗期間維持穩定治療。
8. 至少前 6 個月期間，HBV DNA≤90 IU/mL。
9. 第一次試驗治療之前56 天內取得的篩選實驗室數值（血液學、血液化學、尿液分析）在正常範圍內，除非符合另外規定的標準或經試驗主持人及醫療監督者判斷為不具臨床嚴重性。
10.篩選時丙胺酸轉胺酶（ALT）、天門冬胺酸轉胺酶（AST）、γ-麩胺醯轉移酶（GGT及鹼性磷酸酶（ALP）≤1.5 倍正常值上限（ULN）；篩選時總膽紅素與凝血酶原時間（PT）／國際標準凝血時間比（INR）／活化部分凝血活酶時間（aPTT）檢測值正常（例外：Gilbert 氏症候群患者可TB ≤ 47 μmol/L [2.75 mg/dL]）。
11.前 6 個月內取得的肝臟組織切片檢查、Fibroscan®或等同的檢測結果顯示有符合慢性B 型肝炎病毒感染病徵且無橋接纖維化（bridging fibrosis）或肝硬化（≥Metavir 3，建議的fibroscan 截斷值為8.5 kPa）證據的肝臟疾病。
12.女性必須無懷孕可能性。女性若已來初經且尚未停經（停經的定義為：連續至少12 個月無月經，且除了更年期以外無其他確認的肇因、經濾泡刺激激素[FSH]檢測證實，或者若正在接受荷爾蒙補充療法，則為至少24 個月無月經），而且未接受手術絕育（移除卵巢及／或子宮），即視為有懷孕可能性。
所有男性必須同意禁慾（避免性交）或使用避孕措施，並同意避免捐精，定義如下：
其女性伴侶具有懷孕可能性或正在懷孕，該男性必須在接受治療期間與最後一劑之後105 天內維持禁慾或使用保險套，以免胚胎暴露於藥物。在此同一時期內，男性必須避免捐精。
必須就臨床試驗之持續時間長短與健康自願受試者的偏好及平常的生活方式，評量禁慾的可靠性。定期的禁慾（例如安全期、排卵期、徵狀體溫法或從月經後即禁慾至排卵後的方法）與性交中斷法皆為不可接受的避孕方法。
對於僅參加第2c部分的患者
納入條件
受試者必須符合以下條件方能參加本試驗。
1. 患者有能力且願意簽署書面受試者同意書。
2. 18 - 65歲（含）的成年男性與女性患者。
3. 身體質量指數在18至32 kg/m2（含）之間。
4. 慢性B型肝炎（CHB）感染（HBsAg檢測結果陽性 ≥6個月）。
5. 對於僅招募NUC抑制之CHB患者的群組，患者必須符合以下標準：
a. 接受單次NUC（entecavir、tenofovir alafenamide或tenofovir disoproxil fumarate）治療 ≥12個月的患者。篩選前，患者必須接受相同的NUC治療至少3個月。
b. 篩選時和前6個月內，HBV DNA 30天）。
c. 篩選前至少6個月期間ALT ≤ 2倍正常值上限（ULN），並於篩選時確認。篩選時總膽紅素在正常範圍內，Gilbert氏症候群患者除外（TB ≤ 47 μmol/L [2.75 mg/dL]）。
6. 對於僅招募未曾接受過治療和免疫活性患者的群組（例如群組11），患者必須符合以下標準：
a. 篩選時，HBeAg檢測結果陽性患者的HBV DNA ≥ 2×104 IU/mL，HBeAg檢測結果陰性患者的HBV DNA ≥ 2×103 IU/mL。
b. 升高的血清ALT >2倍ULN至 ≤ 5倍ULN，6個月內有2個數值，其中至少一個發生在篩選時，兩個結果必須至少間隔14天。篩選時總膽紅素在正常範圍內，Gilbert氏症候群患者除外（TB ≤ 47μmol/L [2.75 mg/dL]）。
7. 第一次試驗治療前至多28天內取得的篩選實驗室數值（血液學、血液化學、尿液分析）在正常範圍內，除非符合另外規定的標準或經試驗主持人及醫療監督者判斷為不具臨床嚴重性。
8. 前6個月內取得的肝臟組織切片檢查、Fibroscan®或等同的檢測結果顯示有符合慢性HBV感染病徵且無橋接纖維化或肝硬化（≥ Metavir 3，建議的fibroscan截斷值為8.5 kPa）證據的肝臟疾病。
9. 女性必須無懷孕可能性。女性若已來初經且尚未停經（連續 ≥12個月無月經，且除了更年期以外無其他確認的肇因、經濾泡刺激激素檢測證實，或者若正在接受荷爾蒙補充療法，則為至少24個月無月經），而且未接受手術絕育（移除卵巢及／或子宮），即視為有懷孕可能性。
所有男性必須同意禁慾（避免異性性交）或使用避孕措施，並同意避免捐精，定義如下：
其女性伴侶具有懷孕可能性或正在懷孕，該男性必須在接受治療期間與最後一劑之後6個月內內維持禁慾或使用保險套，以免胚胎暴露於藥物。在此同一時期內，男性必須避免捐精。
必須就臨床試驗之持續時間長短與患者的偏好及平常的生活方式，評量禁慾的可靠性。定期的禁慾（例如安全期、排卵期、徵狀體溫法或從月經後即禁慾至排卵後的方法）與性交中斷法皆為不可接受的避孕方法。

排除條件
符合以下任一條件的受試者不可參加本試驗。
1. 正在哺乳的女性。
2. 食道靜脈曲張出血病史或其他證據。
3. 代償不全肝臟疾病（例如臨床分類屬於Child-Pugh B或C級或有諸如腹水或靜脈曲張等之臨床證據）。
4. 有B型肝炎病毒感染以外之慢性肝病相關身體狀況的病史或其他證據（例如血色沉著症、自體免疫性肝炎、酒精性肝病、毒素暴露、地中海貧血、非酒精性脂肪性肝炎等）。
5. 隨機分組之前一年內經確認有代謝性肝臟疾病病史或其他證據。
6. A型肝炎（IgM抗-HAV）、C型肝炎或HIV檢測結果陽性。
7. 有確認的D型肝炎病毒感染病史。
8. 預期在參與本試驗期間的任何時間需要接受非由試驗提供的全身性抗病毒療法，但不包括單純皰疹病毒（HSV）I或HSV II的口服／局部療法。
9. 篩選時有肝細胞癌病史或疑似證據，或甲型胎兒蛋白（AFP）≥13 ng/mL。
10. 免疫性疾病病史（例如發炎性腸病、原發性血小板減少性紫斑、紅斑狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、硬皮症、嚴重牛皮癬、類風濕性關節炎、多發性硬化症或任何其他自體免疫疾病）。
11. 具臨床顯著性且未獲適當控制的心血管、內分泌、腸胃、腎臟、眼睛、肺部或神經疾病的病史。
12. 活躍性或疑似之癌症證據，或有惡性腫瘤病史（已適當治療之基底細胞癌除外）。
13. 曾接受（前6個月內）或目前正在接受任何全身性抗癌療法（包括放射療法）或免疫調節療法（包括全身性皮質類固醇）。
14. 器官移植病史。
15. 任何經證實對任何藥物的顯著過敏反應（蕁麻疹或全身性過敏反應）或多重藥物過敏症（非活動性枯草熱的過敏症除外）。
16. 隨機分組之前2週內曾發生顯著急性感染（例如流感、局部感染）或任何其他臨床顯著性的疾病。
17. 篩選時的心電圖檢查出現具有臨床重要性的異常狀況，包括心律不整或明顯的QT異常（QTcF<300 msec或>450 msec）。
18. 篩選時出現任何以下實驗室檢測參數：
1) 白血球（WBC）< 3,000個細胞／mm3
2) 嗜中性粒細胞計數<1500個細胞／mm3
3) 血小板計數<140,000個細胞／mm3
4) aPTT>40秒、INR>1.2
5) 女性血紅素（Hgb） <12 g/dL或男性<13 g/dL
19. 腎功能異常，包括血清肌酸酐>正常值上限，或肌酸酐清除率計算值<70 mL／分鐘（使用Cockcroft Gault公式）。
20. 在隨機分組之前30天內參加其他研究中之藥物或器材的試驗。
21. 在開始使用試驗藥物之前3個月內曾捐血或失血超過500毫升。
22. 在隨機分組之前3個月內曾使用任何血液製劑。
23. 隨機分組之前一年內有酒精濫用（平均每天飲酒超過2個標準量；1個標準量等於10公克酒精）及／或藥物濫用的病史或證據；篩選時藥物濫用檢測結果陽性。
24. 正在接受司法監管、監護或管理的患者。
25. 有可能干擾患者遵從試驗回診時間表之能力或干擾試驗之評估的健康或社交狀況。