社區感染型細菌性肺炎

主要目的 • 針對意圖治療（Intent-to-Treat，ITT）分析集，證明 lefamulin 相較於比較劑在早期 臨床反應（首劑試驗藥物之後 96 ± 24 小時）上的不劣性（FDA 評估指標）。 • 針對修訂版意圖治療（mITT）分析集、以及痊癒檢測（Test of Cure，TOC）（亦 即最後一劑試驗藥物之後 5-10 天）時臨床可評估（CE-TOC）分析集，證明在痊癒 檢測（TOC）時，lefamulin 相較於比較劑在試驗主持人之臨床反應評估結果上的 不劣性（EMA 評估指標）。

BC-3781 tablet

BC-3781.Ac

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600

主要療效分析變數
• ITT 分析集中，首劑試驗藥物之後 96 ± 24 小時早期臨床反應（ECR）評估時有反
應者的比例（FDA）
- 受試者若符合以下 4 個條件，就會被程式界定為有反應者：
◦ 存活
◦ 受試者於基期時出現的 CABP 之 4 個主要症狀（請見 6.11 節）中至少有 2
個獲得改善。改善的定義為嚴重程度至少減少一級。
◦ CABP 的 4 個主要症狀皆未惡化。惡化的定義為任何症狀的嚴重程度較基期
時增加至少一級。
◦ 未同時接受用於治療 CABP 的其他抗生素治療。
- 受試者若符合以下任一條件，就會被程式界定為無反應者：
◦ 受試者於基期時出現的 CABP 之 4 個主要症狀中至少有 2 個未獲得改善。改
善的定義為嚴重程度至少減少一級；或
◦ CABP 的 4 個主要症狀中任一個出現惡化。惡化的定義為任何症狀的嚴重程
度較基期時增加至少一級；或
◦ 同時接受用於治療 CABP 的其他抗生素治療；或
◦ 因任何原因死亡。
- 受試者若符合以下條件，就會被程式界定為不確定者：
◦ 症狀資料遺漏，因此無法決定是否有反應。
• mITT 與 CE-TOC 分析集中，於痊癒檢測（TOC）時經 IACR 評為治療成功的受試
者比例（IACR 的定義如下）（為 EMA 的主要評估指標，FDA 的次要評估指標）
- 治療成功：受試者的臨床病徵與症狀已消除或獲改善，而無需再給予額外的抗
細菌療法來治療此次的 CABP。
- 治療失敗：受試者若符合以下任一條件，即為治療失敗：
◦ CABP 病徵與症狀未消除、未改善或已惡化，因而需給予試驗藥物以外的抗
細菌療法來治療此次的 CABP。
◦ 發炎量值（例如體溫或白血球數增高）惡化或未獲改善，因而須使用試驗藥
物以外的抗細菌療法來治療此次的 CABP。
◦ 菌血症惡化或未獲改善而導致必須使用試驗藥物以外的抗細菌療法。
◦ 發生不良事件而需要停用試驗藥物並使用試驗藥物以外的抗細菌療法來治療
此次的 CABP。
◦ 任何原因的死亡。
- 不確定：無足夠的資訊可資決定治療成功或失敗，特別是失去追蹤。

納入條件
受試者皆須：
1. 為≧18 歲之男性或女性。
2. 提供書面受試者同意書，並願意且有能力遵從試驗之指定程序與限制。註記：同意
書可依據當地法規由受試者的法定代理人簽署。
3. 所罹患急性疾病（持續時間≦7 天）出現至少 3 項符合以下下呼吸道感染的症狀
（新發或惡化）：
• 呼吸困難。
• 新發或頻率增加的咳嗽。
• 產生膿痰。
• 肺炎所致之胸痛。
4. 有至少 2 項下列異常生命徵象：
• 發燒（口溫> 38.0 °C（100.4 °F）或從身體其他部位測量的等同溫度）或體溫過
低（口溫< 35.0 °C（95.0 °F）或從身體其他部位測量的等同溫度）。
• 低血壓（收縮壓< 90 毫米汞柱）。
• 心搏過速（心跳速率> 100 下／分鐘）。
• 呼吸過速（呼吸速率> 20 次呼吸／分鐘）。
5. 有至少 1 種社區感染型細菌性肺炎（CABP）的其他臨床病徵或實驗室檢測發現：
• 低血氧（亦即在室內空氣下或在受試者於基礎期需要時接受氧氣補充時 O2飽和
度< 90 %，或血氧分壓(PaO2)< 60 毫米汞柱）。
• 聽診及／或叩診時發現符合肺炎的狀況（例如濕囉音、羊鳴聲、濁音）。
• 白血球（WBC）數>10000 個／mm3
或<4500 個／mm3
或無論白血球總數為何，
不成熟嗜中性球（bands）>15%。
6. 在納入前 48 小時內有經放射攝影證實的肺炎（亦即胸部 X 光檢查時發現符合急性
細菌性肺炎症狀的一或多片肺葉有浸潤或瀰漫性混濁）。註記：若在納入前 48 小
時內已進行胸部電腦斷層掃瞄，且顯示符合肺炎的發現，則可用於取代胸部 X
光。
7. 符合肺炎結果研究小組（Pneumonia Outcomes Research Team，PORT）風險類別
II、III 或 IV，且適合以口服型抗生素療法治療目前有的 CABP。
8. 若為女性，須符合以下條件：
• 手術絕育或已停經至少 2 年。或是，若具有生育能力（包括停經不到 2 年），則
驗孕結果須為陰性，且如果仍有可能導致懷孕的性生活，則須同意在試驗期間與
最後一劑試驗藥物之後至少 28 天內使用有效的雙重避孕方法（例如，保險套加
女用避孕套、保險套加殺精劑、子宮內避孕器加殺精劑）。若男性伴侶已接受手
術絕育至少 1 年，則可使用單一種避孕方法。 註記：不允許使用含黃體素
（progesterone ）之避孕藥。
• 同意不在試驗期間與最後一劑試驗藥物之後 28 天內哺乳。
9. 若為男性，須符合以下條件：
• 若未手術絕育且仍有可能導致懷孕的性生活，則須同意在試驗期間與最後一劑
試驗藥物之後至少 28 天內使用有效的雙重避孕方法（例如，保險套加女用避孕
套、保險套加殺精劑、子宮內避孕器加殺精劑、口服避孕藥加保險套）。若已
接受手術絕育大於或等於 1 年，則可使用單一種避孕方法。

排除條件
受試者皆不得：
1. 在隨機分組之前 72 小時內，曾接受超過一劑用於治療 CABP 的短效型口服或靜脈
注射型抗細菌藥物（請見附錄 2）。
• 例外：受試者已因此次CABP接受全身性抗生素療法治療超過48小時且有明確
臨床證據顯示治療失敗（亦即有惡化的病徵與症狀）、並且從血液或呼吸道分
離的微生物對先前使用之全身性抗生素療法具抗藥性，但對fluoroquinolones類
抗生素不具抗藥性。
2. 需要同時使用可能對 CABP 病原菌有效的全身性抗生素療法（請見第 6.9 節）。
3. 在症狀開始之前 90 天內曾住院至少或多於 2 天，或在症狀開始之前 30 天內曾住在
療養院或長期醫療照護設施。註記：居住於自立生活機構是可允許的。
4. 已證實有或疑似其 CABP 是由已知對任一試驗藥物具抗藥性的病原菌（例如，
MRSA、綠膿桿菌[Pseudomonas aeruginosa]、任何腸內菌科[Enterobacteriaceae]之
病原菌）所引發，或可歸因於社區感染型細菌性病原菌以外的病因（例如，呼吸器
相關肺炎、院內感染型細菌性肺炎、細菌性吸入性肺炎、金氏肺囊蟲[Pneumocystis
jiroveci]所引發之肺炎或其他真菌性肺炎、病毒或分枝桿菌之肺部感染）。
5. 有非感染性原因的肺浸潤（例如，肺栓塞、吸入性化學性肺炎、過敏性肺炎、充血
性心臟衰竭、支氣管阻塞、肺癌、囊狀纖維化）。
6. 已證實有或疑似有膿胸（pleural empyema）（不包括無菌性肺炎性胸腔積液）。
7. 有重大心臟事件或功能障礙或其風險，包括（但不限於）下列：
• 已知 QT 間隔延長或有長 QT 症候群家族史
• 隨機分組之前尚未接受治療之臨床顯著低血鉀症
• 臨床不穩定型心臟疾病，包括：不穩定型心房顫動、有症狀之心搏過緩、不穩
定型充血性心臟衰竭、活動性心肌缺血或留置心臟節律器
• 完全性左束支傳導阻滯
• 於納入前 7 天內接受第 IA 類或第 III 類抗心律不整藥物，或經試驗主持人判定
認為受試者可能需要在試驗期間使用這類藥物。（第 1A 類：Quinidine、
Procainamide、Disopyramide；第 III 類：Amiodarone、Dofetilide、Ibutilide、
Sotalol）
• 於納入前 7 天內接受可能延長 QT 間隔的藥物，或經試驗主持人判定認為受試
者可能需要在試驗期間使用這類藥物（請見附錄 5）。
8. 正在接受強力 p-糖蛋白抑制劑或強力 CYP3A 誘發劑或抑制劑（請見附錄 4）。
9. 曾發生肌腱疾病／疾患、重症肌無力、或已知或疑似有中樞神經系統（CNS）疾患
（嚴重腦血管動脈粥樣硬化、癲癇或其他可能誘發癲癇的危險因子）。
10. 曾對任何 fluoroquinolone 類藥物或 pleuromutilin 類之任何藥物（亦即 retapamulin）
出現任何過敏反應。
11. 重度腎功能不全，其定義為以 Cockcroft-Gault 公式計算之肌酸酐清除率（CrCl）估
計值≤ 30 mL/min。
12. 有嚴重肝臟、血液或免疫疾病證據，包括下列任何狀況：
• 已知有急性肝炎，包括急性病毒性肝炎。
• 天門冬胺酸轉胺酶（AST）或丙胺酸轉胺酶（ALT）> 正常上限值 5 倍
（ULN），
• 總膽紅素> 正常上限值（ULN）3 倍（除非已知有吉伯特氏症[Gilbert’s
disease]）。
• 天門冬胺酸轉胺酶（AST）或丙胺酸轉胺酶（ALT）>正常上限值（ULN）3 倍
同時 總膽紅素>正常上限值（ULN）2 倍。
• 肝硬化病史。
• 出現晚期肝臟疾病症狀，例如腹水或肝性腦病變。
• 現存或預期會有嗜中性球減少症（嗜中性球< 500 個/mm3
）。
• 血小板減少症（血小板< 50000 個/mm3
）。
• 已知感染人類免疫缺乏病毒且 CD4 細胞數< 200/mm3
。
13. 已知有嚴重免疫抑制，包括（但不限於）於前 8 週內接受皮質類固醇療法（≥
prednisone 20 mg /天或相對等藥物治療>4 週）；於前 12 個月內接受實體器官或骨
髓移植；或目前正在接受細胞毒性化療。
14. 因為目前之 CABP 以外的任何疾病而致預期壽命≤ 3 個月（例如，目前有或即將發
生之呼吸衰竭、急性心臟衰竭、休克、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心律不整、
高血壓性緊急事件、臨床相關胃腸出血、重大代謝異常或急性腦血管事件）。
15. 在納入之前 30 天內或仍在先前試驗藥品之≤ 5 個末端排除半衰期內（以時間較長者
為準），曾參加任何使用試驗藥物或裝置的試驗。
16. 先前曾接受 lefamulin 治療或先前曾登錄參與本試驗。
17. 經試驗主持人判定可能有危害受試者之安全或資料之品質的任何狀況。