胃癌或胃食道交界處癌症

本試驗將評估免疫療法治療為主的併用療法使用於胃癌或胃食道交界處癌症和食道癌患者時的療效、安全性和藥動性。

Atezolizumab, PEGPH20, BL-8040, Cotellic, Trajenta, Tiragolumab

Atezolizumab
BL-8040
Cobimetinib
linagliptin
PEGPH20
Tiragolumab

Injection
Injection
Injection
Injection
Film-coated tablet
Film-coated tablet

600 mg
1200
0.3 mg
73
20
5

第一階段主要療效目標：
評估第 1 階段期間所有組別使用免疫療法治療為主的併用療法時的療效

第一階段次要療效目標：
評估第 1 階段期間所有組別使用免疫療法治療為主的併用療法時的療效

第一階段探索性療效目標：
於第 1 階段期間評估所有實驗組別免疫療法治療為主的併用療法之療效

第一階段安全性目標：
評估第 1 階段期間所有組別使用免疫療法治療為主的併用療法時的安全性

第一階段藥動性目標：
找出於第 1 階段做為免疫療法治療為主的併用療法之一部分使用的藥物 PK 資料特徵

第一階段探索性藥動性目標：
評估第 1 階段期間藥物暴露量和免疫療法治療為主的併用療法之療效和安全性之間可能的關係

第一階段探索性生物標計目標：
找出第 1 階段期間能用於預測試驗治療反應的生物標記（亦即：預測性生物標記）、和病情惡化至更嚴重狀態有關的生物標記（亦即：預後性生物標記）、和試驗治療的抗藥性有關的生物標記、和是否容易出現不良事件有關的生物標記（亦即：安全性生物標記）、可提供試驗治療活性證據的生物標記（亦即：藥效性生物標記）或是可增加疾病生物學知識和了解的生物標記

第一階段免疫原性目標：
評估在第 1 階段期間對於做為免疫療法治療為主的併用療法之一部分使用的藥物之免疫反應

第一階段探索性免疫原性目標：
評估第 1 階段期間 ADA 的可能作用

第二階段探索性療效目標：
評估第 2 階段期間患者使用免疫療法治療為主的併用療法時的療效

第二階段安全性目標：
評估第 2 階段期間免疫療法治療為主的併用療法之安全性

第二階段藥動性目標：
找出於第 2 階段做為免疫療法治療為主的併用療法之一部分使用的藥物 PK 資料特徵

第二階段探索性藥動性目標：
評估第 2 階段期間藥物暴露量和免疫療法治療為主的併用療法之療效和安全性之間可能的關係

第二階段免疫原性目標：
評估在第 2 階段期間對於做為免疫療法治療為主的併用療法之一部分使用的藥物之免疫反應

第二階段探索性免疫原性目標
評估第 2 階段期間 ADA 的可能作用

第二階段探索性生物標記目標
找出第 2 階段期間能用於預測試驗治療反應的生物標記（亦即：預測性生物標記）、和病情惡化至更嚴重狀態有關的生物標記（亦即：預後性生物標記）、和試驗治療的抗藥性有關的生物標記、和是否容易出現不良事件有關的生物標記（亦即：安全性生物標記）、可提供試驗治療活性證據的生物標記（亦即：藥效性生物標記）或是可增加疾病生物學知識和了解的生物標記

納入條件
患者必須滿足下方第 1 和 2 節列出的所有條件才符合第 1 階段的資格。
患者必須滿足下方第 2 和 3 節列出的所有條件才符合第 2 階段的資格。
第 1 節：第 1 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 1 階段的資格：
 年齡 ≥18 歲
 ECOG 體能表現狀態得分 0 或 1
 預期壽命 3 個月，由試驗主持人判定
 組織學或細胞學確認的局部晚期、無法切除或轉移型胃腺癌或胃食道交界處腺癌
– 針對 1L 試驗群組的患者：之前未曾針對局部晚期或轉移性病灶接受過全身療法
在接受過最近一劑輔助和/或新輔助療法後超過 6 個月才病情復發的患者符合 1L 試驗群組
資格。
– 針對 2L 試驗群組的患者：在接受第一線含鉑或含 fluoropyrimide 的化療療程期間或之後病
情惡化
完成其輔助和/或新輔助療法後 6 個月內病情惡化或復發的患者也許能參與 2L 試驗群組，
但前提是其新輔助或輔助療程包含了至少一種鉑類藥物（如：cisplatin、carboplatin 或
oxaliplatin）和一種 fluoropyrimidine（如；5-FU、capecitabine 或 S-1）的併用療法。遇到這
類情況時，輔助或新輔助療法將視為一次之前（第一線）胃癌療法。
 有一份適合透過中央檢測判定之細胞程序性死亡配體 1（PD-L1）和/或其他生物標記狀態的
代表性腫瘤檢體
將從所有患者身上採集基期腫瘤組織檢體，最好是在進入試驗時執行切片程序取得。試驗
主持人認定無法進行切片程序，則可在取得醫療監督人員批准後送交存檔的腫瘤組織，但
前提是該組織是在納入前 6 個月內執行的切片程序中取得且該患者自該切片程序以來未曾
接受過任何抗癌療法。必須在納入試驗前送交一份在石蠟塊內的福馬林固定、石蠟包埋（FFPE）腫瘤檢體（首選）
或至少 16 個包含未染色、新取連續部份的切片以及相關的病理學報告。若只有 1015 個
切片，該患者可能仍符合試驗資格，但是需要取得醫療監督人員同意。
 僅針對 1L 試驗群組：其腫瘤並無螢光原位雜合 [FISH] 或原位雜合（ISH）記錄在案的 HER2
擴大或是針對一開始利用當地實驗室檢測診斷出病灶時採集並評估的腫瘤組織免疫組織化學
染色法 [IHC] 結果呈陰性（0 或  1）的患者
若有超過一個來自當地檢測的檢測結果可用，而且並非所有結果均符合納入條件的定義，
則應和醫療監督人員討論所有的結果，以便確定患者的資格
將在納入後由中央實驗室執行檢測回溯確認 HER2 的陰性狀態。HER2 的陰性狀態將根據
存檔的或是（不可得時）篩選前的切片檢體進行判定，定義：
– FISH 或 ISH 無擴大（HER2 對 CEP17 的比值為2.0 或單一探針的平均 HER2 基因複製
數量 4 訊息/細胞），或
– IHC 0 或 IHC 1
第 2 節：第 1 和 2 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 1 和 2 階段的資格：
 簽署受試者同意書
 經試驗主持人判定能夠遵守試驗計畫書
 具有符合 RECIST 1.1 版定義的可測病灶（至少一處目標病灶）
之前接受過放射線治療的病灶只有在放射線治療後有明確病情惡化紀錄時才能夠被視為是
可測病灶。
 血液和末端器官功能運作適當，定義：開始接受試驗治療前 14 天內獲得的實驗室結果如下：
– ANC  1.5109
/L（1500/L），無顆粒球聚落刺激因子支持
– WBC 計數 2.5109
/L（2500/L）
– 淋巴球計數 0.5109
/L（500/L）
– 血小板計數 100 109
/L（100,000/L），未輸血
– 血紅素 90.0 g/L（9.0 g/dL）
患者可接受輸血來達到此條件。
– AST、ALT 和鹼性磷酸酶（ALP）正常值上限 2.5倍（2.5  ULN），下列除外：
記錄顯示有肝臟轉移的患者：AST 和/或 ALT  5  ULN
記錄顯示有肝臟或骨骼轉移的患者：ALP  5  ULN
– 血清膽紅素 1.5 ULN，下列除外：
已知有吉伯特氏症患者：血清膽紅素濃度  3 ULN
– 血清白蛋白 25 g/L（2.5 g/dL）
– 肌酸酐 1.5 ULN 或肌酸酐清除率 30 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式計算）
– 針對未接受抗凝血治療的患者：INR 或 aPTT 1.5 ULN
– 針對有接受抗凝血治療的患者：穩定的抗凝血療程
 可進入取得切片的腫瘤
試驗主持人認定無法進行切片程序，則可在取得醫療監督人員批准後送交存檔的腫瘤組織，
但前提是該組織是在納入前 6 個月內執行的切片程序中取得且該患者自該切片程序以來未
曾接受過任何抗癌療法
 針對具有生育能力的女性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用針對各特定治
療組列出的避孕措施
 針對男性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用避孕措施並同意禁止捐贈精子，
如針對各特定治療組所列出者
第 3 節：第 2 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 2 階段的資格：
 ECOG 體能表現狀態得分 0-2
 第 1 階段納入對照組的患者：能夠在出現不可接受的毒性後 3 個月內開始第 2 階段的治療，
但前提是醫療監督人員已經同意讓其進入第 2 階段或接受治療期間出現符合 RECIST 1.1 版定
義的病情惡化
 第 1 階段納入實驗組的患者：能夠在出現與 atezolizumab 無關但不可接受的毒性後 3 個月內
開始第 2 階段的治療，但前提是醫療監督人員已經同意讓其進入第 2 階段或接受治療期間無
臨床效益（由試驗主持人判定）（詳細資料請見第 3.1.3 節）
 一份腫瘤檢體可於因出現不可接受的毒性、符合 RECIST 1.1 版定義的病情惡化或無臨床效益
（由主持人判定）而停止第 1 階段時執行的切片程序中取得（試驗主持人認為臨床可行時）

排除條件
兩個試驗群組和所有組別各有其專屬的排除條件。患者若符合後續章節列出的下列任一條件即會
被排除在第 1 階段或第 2 階段之外，按治療組別歸納如下表。若患者僅符合對照組資格，該患者
將無法納入試驗。
第 1 節：第 1 階段 2L 試驗群組的排除條件
滿足下列任一條件的患者將被排除在第 1 階段 2L 試驗群組之外：
 試紙尿蛋白  1 且規定的接下來 24 小時採集的尿液顯示尿蛋白  2000 mg（24 小時尿液採集
僅需在試紙尿蛋白  1  時執行）
 開始試驗治療前 28 天內嚴重或無法癒合的傷口、消化性潰瘍或骨折
 開始試驗治療前 6 個月內曾胃腸穿孔和/或廔管
 目前有腸道阻塞、曾有或目前有發炎性腸病或大範圍腸道切除（如：結腸切除一半或大範圍
小腸切除伴隨慢性腹瀉）、克隆氏症、潰瘍性大腸炎或慢性腹瀉
 儘管接受標準治療仍無法控制的動脈高血壓  150/  90 mmHg
 使用非類固醇抗發炎藥物的慢性療法（非類固醇抗發炎藥物 [NSAID]，如：indomethacin、
ibuprofen、naproxen 或類似藥物）或其他抗血小板藥物（如：clopidogrel、ticlopidine、
dipyridamole、anagrelide 或類似藥物）
允許使用劑量至多 325 mg/天的阿斯匹靈。
第 2 節：第 1 階段的排除條件
滿足下列任一條件的患者將排除在第 1 階段之外：
 開始試驗治療前 2 週內針對胃癌接受全身治療或在全身治療藥物的 5 個半衰期內（以較長者
為準）
 之前曾接受過 T-細胞共同刺激或免疫檢查點阻斷療法治療，包括抗CTLA-4、抗PD-1 以及
抗PD-L1 的治療用抗體
 開始試驗治療前 28 天內接受試驗性療法治療
 目前正在接受 DPP-4 抑制劑治療的第 2 型糖尿病患者
 已知有雙氫嘧啶脫氫酶缺陷
第 3 節：第 1 階段和第 2 階段排除條件
滿足下列任一條件的患者將被排除在第 1 階段和第 2 階段之外：
 之前接受過試驗計畫書規定的任何試驗療法治療，第 1 階段給予的化療、放射療法以及
atezolizumab 除外
 患者的癌症以印戒細胞為主（ 50% 腫瘤）
 篩選前 4 週內體重減少 5%
 無法控制的胸腔積水、心包積液或腹水
允許使用留置型導管（如：PleurX®）。
 未獲控制的腫瘤相關疼痛
需要麻醉性止痛藥的患者必須在進入試驗時療程維持穩定。
應於開始試驗治療前治療姑息放射療法有效的症狀性病灶（如：骨骼轉移或導致神經受夾
擠的轉移）。患者應從放射療法的作用中復原。並未規定最短的復原期。
對於進一步生長可能導致功能缺陷或頑固疼痛的無症狀轉移性病灶（例如：目前無相關脊
髓壓迫症狀的硬膜外轉移）應在開始試驗治療前考慮接受局部區域療法（如適用）
 未獲控制的高血鈣（ 1.5 mmol/L 離子鈣或鈣濃度  12 mg/dL 或修正後的血清鈣濃度高於
ULN）或需要持續使用雙磷酸鹽類藥物治療的症狀性高血鈣。
基於其他原因（如：骨骼轉移或骨質疏鬆）正在接受雙磷酸鹽類藥物治療而且無臨床顯著
的高血鈣病史患者符合試驗資格。
 有症狀、未治療或不斷進展的中樞神經系統（CNS）轉移
有接受過治療的 CNS 轉移病史患者符合資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
– 符合 RECIST 1.1 版定義的可測病灶必須位於 CNS 外。
– 患者無顱內出血或脊髓出血病史。
– 轉移僅限小腦或天幕上區域（亦即：未轉移至中腦、橋腦、延腦或脊髓）。
– 從完成 CNS 導向療法到篩選用腦部掃描間隔期間無惡化證據。
– 患者未曾在開始試驗治療前 7 天內接受過立體定向放射療法或在開始試驗治療前 14 天
內接受過全腦放射療法。
– 患者現行並無使用皮質類固醇做為 CNS 病灶療法的需求。允許使用穩定劑量的抗癲癇
療法。
– 在篩選時檢測出新的 CNS 轉移之無症狀患者在接受放射療法或手術後符合資格，無須
重複篩選用的腦部掃描。
 曾有軟腦膜病灶
 目前有或曾有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、
全身紅班性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂質抗體症候群、韋格納肉芽腫
病、修格蘭氏症候群、格林-巴利症候群或多發性硬化症，下列除外：
有自體免疫相關甲狀腺低下症病史且目前仍在補充甲狀腺素的患者符合試驗資格。
接受穩定胰島素治療並獲得控制的第 1 型糖尿病患者符合試驗資格。
僅具皮膚表徵的濕疹、乾癬、神經性皮炎或白斑患者（例如：乾癬性關節炎患者被排除在
外）符合試驗資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
– 體表面積出現皮疹的部分必須 10％
– 基期時病情獲得充分控制並且僅需使用低強度的局部用皮質類固醇
– 之前 12 個月內未發生需要使用 psoralen 外加紫外線 A 照射、methotrexate、A 酸、生
物製劑、口服鈣調磷酸酶抑製劑或高效或口服型皮質類固醇的潛在疾病急遽惡化的情
況
 特發性肺纖維化、組織化肺炎（亦即：阻塞性細支氣管炎）、藥物引起的肺炎、或特發性肺
炎或篩選時的胸部電腦斷層（CT）掃描顯示活性肺炎
允許照射區域內有放射性肺炎（纖維化）病史。
 篩選時 HIV 檢驗結果呈陽性
之前無陽性 HIV 檢測結果的患者將於篩選時接受 HIV 檢驗，除非當地規範不允許。
 活性 B 型肝炎病毒（HBV）感染，定義：篩選時 B 型肝炎表面抗原（HBsAg）檢測呈陽性反
應
HBV 感染（慢性或急性）已過去或已消失的患者，亦即篩選時 HBsAg 檢驗結果陰性且
總 B 型肝炎核心抗體（HBcAb）檢驗呈陽性的患者只要 HBV DNA 為陰性或無法測出即
符合試驗資格。
 活性 C 型肝炎病毒（HCV）感染，定義：篩選時 HCV 抗體檢驗結果呈陽性且之後的 HCV
RNA 檢驗結果也呈陽性
將僅針對 HCV 抗體檢驗結果呈陽性的患者執行 HCV RNA 檢驗。
 已知患有臨床顯著肝臟疾病，包括酒精性肝炎、肝硬化、脂肪肝以及遺傳性肝臟疾病
 急性結核病
 開始試驗治療前 4 週內嚴重感染，包括但不限於因為感染併發症而住院、菌血症或嚴重肺炎
等
 開始試驗治療前 2 週內接受過治療用的口服型或靜脈注射型（IV）抗生素
接受預防用抗生素的患者（如：用以預防尿道感染或慢性阻塞性肺部疾病惡化）符合試
驗資格。
 開始試驗治療前 12 個月內曾出現重大心血管疾病（如：紐約心臟協會第 2 級或更高級的心臟
疾病、心肌梗塞、需要介入或治療的頸動脈疾病或腦血管事件），或開始試驗治療前 3 個月
內曾出現不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
 開始試驗治療前 3 個月內曾出現重大出血疾患、血管炎、第  3 級出血或因為胃腸道事件所
導致的重大出血事件
 開始試驗治療前 3 個月內曾出現深層靜脈血栓、肺栓塞或任何其他重大血栓栓塞（靜脈注射
座或導管血栓或淺表靜脈血栓不被認為屬「重大」）
 之前曾做過同種異體幹細胞或實體器官移植
 開始試驗治療前 4 週內曾動過診斷目的以外的大型手術，或試驗期間預期需要動大型手術
放置中心靜脈導管（如：注射座或類似物）不被認為是大型手術，因此被允許。
 基於抗凝血治療用途接受 Warfarin、低分子量肝素或類似藥物的治療
正在接受預防用的低劑量抗凝血療法的患者只要其凝血參數位於納入條件定義範圍內即符
合資格。
 篩選前 2 年內曾罹患胃癌或胃食道交界處癌症以外的惡性腫瘤，除非轉移或死亡風險在可忽
略的程度內（如：預期 5 年的總存活率 [OS]  90%），如：已經接受過適當治療的原位子宮
頸癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第 1 期子宮癌
 有任何其他疾病、新陳代謝異常，或身體檢查或臨床化驗結果禁用試驗藥物或可能影響結果
解讀，或可能使患者面臨治療併發症的高風險
 懷孕或餵食母乳，或打算在試驗期間懷孕
具有生育能力的女性必須在首次投予試驗治療前 14 天內執行的血清懷孕檢測結果呈陰性。
 開始試驗治療前 4 週內接受過活性減毒疫苗治療，或預期需要在接受 atezolizumab 治療期間
以及使用最後一劑 atezolizumab 後 5 個月內使用此類疫苗
 曾對嵌合或人源化抗體或融合蛋白出現嚴重過敏、過敏性反應
 已知對使用中國倉鼠卵巢細胞製造的產品或其他重組人類抗體高度敏感
 已知對任何試驗藥物或其賦形劑過敏或有高度敏感
 已知有雙氫嘧啶脫氫酶缺陷或胸苷酸合酶基因多型性，讓患者容易出現 5-FU 毒性
 開始試驗治療前 4 週內接受過全身免疫刺激藥物（包括但不限於干擾素和介白素-2）的治療，
或在全身免疫刺激藥物的 5 個半衰期內（以較長者為準）
 開始試驗治療前 2 週內接受過全身免疫抑制藥物（包括但不限於皮質類固醇、
cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗腫瘤壞死因子 [抗 TNF-]
藥物）治療，或預期需要在試驗期間接受全身免疫抑制藥物治療，下列除外：
– 曾接受過急性、低劑量、全身免疫抑制藥物或一次性脈衝劑量的全身免疫抑制藥物（如：
針對顯影劑過敏接受 48 小時的皮質類固醇）治療的患者只要已經取得醫療監督人員批准即
符合試驗資格。
– 曾接受過鹽皮質素（如：fludrocortisone）、皮質類固醇治療慢性阻塞性肺部疾病或氣喘，
或者接受過低劑量皮質類固醇治療姿勢性低血壓或腎上腺功能不全的患者符合試驗資格。
 需要在試驗期間使用 denosumab
基於任何原因（含高血鈣）正在接受 denosumab 治療的患者必須願意在試驗期間改用雙磷
酸鹽類藥物並且符合使用該類型藥物的資格。
 之前抗癌療法造成的不良事件尚未緩解至第  1 級或更佳狀態，任何等級的脫髮或第  2 級周
邊神經病變除外
第 4 節：第 1 階段和第 2 階段期間含 Cobimetinib 的組別排除條件
滿足下列任一條件的患者將於第 1 階段和第 2 階段期間排除在 Atezo Cobi 組或 mFOLFOX6 
Atezo Cobi 組之外：
 之前接受過 MAPK 抑制劑（含 cobimetinib）的治療
 無法吞服藥物或有可能改變口服型藥物吸收方式的吸收不良情況
 在第 1 階段期間無法耐受 atezolizumab
 左心室射出分率低於機構規定的正常值下限或低於 50%（以較低者為準）
 眼睛檢查時曾發現有證據顯示患有神經感覺視網膜剝離的病史、中心性漿液性脈絡膜視網膜
病變、視網膜靜脈閉合（RVO）或新生血管型黃斑部病變風險因子的視網膜病變
目前已知有下列任何 RVO 風險因子的患者均將被排除，無法參與試驗：
– 漿液性視網膜病變紀錄
– 視網膜 RVO 紀錄
– 基期有持續性漿液性視網膜病變或 RVO 證據
第 5 節：第 1 階段期間 Atezo  PEGPH20 組排除條件
滿足下列任一條件的患者將被排除在第 1 階段 Atezo PEGPH20 組之外：
 開始試驗治療前 10 天內接受過 megestrol acetate 治療
 根據機構規範對使用肝素有禁忌症