精神分裂症

進一步描繪 aripiprazole 在精神分裂症青少年受試者及第一型躁鬱症、躁狂期或混合發作期（合併或未合併精神病症狀）的兒童與青少年受試者身上使用的長期安全性與耐受性。

Aripiprazole（OPC-14597）

Aripiprazole

tablet

2,5,10,15 mg

• 不良反應、嚴重不良反應（臨床與實驗室檢查），以及因不良反應停止參與研究的頻率與嚴重性

主要的納入條件於「受試者族群」中說明。轉換受試者在試驗 266 中的最後一次研究就診日，應與試驗 267 的篩選日相同，且從試驗 266 轉換至試驗 267 期間，研究治療不應中斷。但是，若事先取得醫療監控團隊核准，治療最多可允許中斷 7 天（在試驗267 前）。
篩選時評估的納入條件：
1) 展開任何研究計劃所需的程序之前，需依當地法律適用情形，取得父母／監護人或法定代理人的研究專屬書面知情同意／同意。此外，受試者必須在篩選時提供知情同意，且必須能夠瞭解他（她）隨時可以退出研究。所有知情同意／同意程序均必須遵守研究中心人體試驗委員會／倫理委員會（IRB／IEC）及當地的監管要求。如果轉換受試者在進入試驗 267 的前 4 週內或參與試驗 267 期間年滿 18 歲（或當地法律或規定指定的法定年齡），必須取得該受試者的知情同意。
2) 青少年男女受試者包括：
精神分裂症：
• 簽署知情同意／同意時年齡為 13 到 17 歲的新受試者
• 來自試驗 266 的轉換受試者
躁鬱症躁狂期或混合發作期：
• 簽署知情同意／同意時年齡為 10 到 17 歲的新受試者。
3) 所有受試者：允許合併出現的診斷包括注意力缺損症（ADD）、注意力不足過動症（ADHD）、行為規範障礙症（CD）、對立性反抗症（ODD）及焦慮症（創傷後壓力症候群 [PTSD] 及強迫症 [OCD] 除外）。
精神分裂症受試者： 目前依照 DSM IV-TR 標準的定義診斷為精神分裂症的受試者（僅有新受試者經 K-SADS-PL 確認），且篩選前疾病病史（診斷或症狀）至少 6 個月（以每位受試者、家族或醫療保健單位的記錄，或先前的病歷為依據）。精神分裂症必須為主要 DSM-IV-TR 第一軸診斷。精神分裂症的初步診斷必須由受過合適訓練的臨床醫師來進行並記錄（例如青少年精神科醫師或當地的同級醫療人員）。針對新受試者，診斷應由受過合適訓練的臨床醫師，在其進入試驗 267 時利用 K-SADS-PL 加以確認。如果來自試驗 266 的轉換受試者尚未完成 K-SADS-PL 評估，則在研試驗 267 的篩選期必須完成此評估。
躁鬱症躁狂期或混合發作期受試者： 目前依照第一軸（DSM-IV-TR）標準的定義及 K-SADS PL 確診為第一型躁鬱症、躁狂期或混合發作期（合併或未合併精神病症狀）、基線時 YMRS 得分 ≥ 20，且症狀至少出現一週的受試者。
4) 依照試驗主持人的判斷，需要抗精神病藥物治療的受試者。
5) 根據試驗主持人的臨床判斷，先前曾對抗精神病藥物治療（clozapine 除外）有反應，且並未對其他抗精神病藥物產生抗藥性的受試者。
6) 目前正在接受 clozapine 以外之口服抗精神病藥物治療的受試者，以及並未對其他抗精神病藥物產生抗藥性的受試者。在篩選前（不超過 3 週）並未接受抗精神病藥物治療的新受試者，會被視為目前正在接受治療，以判斷其參與本試驗的資格。
7) 住院或門診狀態，在篩選時或第 2 階段前因為精神疾病的原因緊急住院除外。來自試驗266 的轉換受試者若符合即將復發的標準，可豁免此標準。
8) 受試者及受試者的父母／監護人或法定代理人依當地法律適用情形，瞭解及妥善遵守研究計劃要求（包括處方用藥方案、藥錠服用及停用禁用合併藥物）、閱讀及瞭解書面文字以完成受試者報告結果測試的能力，以及可靠提供評估分數的能力。
9) 可能懷孕女性的妊娠測試結果必須呈陰性、必須採取可接受的雙重屏障避孕法（或能確定禁慾），且不得懷孕或哺乳。
10) 正在接受非 aripiprazole 或 clozapine 的受試者必須透過交叉劑量漸增的方式，在 4 到 6 週內改用試驗 aripiprazole 單藥治療，第 1 階段的初始劑量是每天 2 mg，並在第 6 天之後逐步達成每天 10 mg 的建議最低 aripiprazole 單藥治療劑量，以進入第 2 階段。但根據受試者的臨床需要及試驗主持人的判斷，也有可能達成更高劑量（請參閱表格3.2.1 1）。
11) 接受 aripiprazole 非品牌學名藥治療的受試者也必須透過交叉劑量漸增方式達成試驗 aripiprazole 每天 10 mg 的目標劑量（請參閱表格3.2.1 2）。此外，aripiprazole 學名藥及研究 aripiprazole 的總劑量（第 1 階段的任何給定時間）均不得超過每天總計 30 mg。
12) 篩選結束前，篩選時接受 aripiprazole 口服品牌藥（即 Abilify）單藥治療，且劑量為每天 10 到 30 mg 以治療精神分裂症或躁鬱症躁狂期或混合發作期的合格受試者，可以直接進入第 2 階段。目前正在接受 aripiprazole 品牌藥（即 Abilify）單藥治療，且每天劑量少於 10 mg 的受試者，在成功完成篩選後，可以直接進入第 2 階段（略過第 1 階段），並繼續使用與目前相同的劑量。之後，劑量增加時應依照漸增時間卡上列出的程序，直到劑量在第 6 天之後至少會達到每天 10 mg 為止。但是，在第二階段的第 6 天之後，其劑量可能會因為任何耐受性問題而減少為每天 5 mg。
13) 在進入第 2 階段前，需妥善廓清禁用的合併藥物，包括 ≥ 14 天的禁用情緒穩定劑（請參閱表格4.1 1）、≥ 14 天的禁用抗憂鬱劑（ 28 天的 fluoxetine 或 Symbyax [olanzapine/fluoxetine]），以及在研究治療之前的≥ 6 個月已上市或試驗性長效型注射性抗精神病藥物（請參閱表格4.1 1）。
14) 篩選後並未接受超過一種 benzodiazepine 的受試者。注意：若受試者篩選時獲得 2 種 benzodiazepine，應嘗試讓受試者停止使用其中 1 種，若取得臨床上的保證，可允許潛在受試者進入研究。應於篩選期已確立的持續時間內，在一段合適的時間內逐漸減少第二種 benzodiazepine 的用量，以防止任何停藥反應，且在第 2 階段中使用第一劑研究藥物前的至少 14 天，受試者應當繼續使用另一種 benzodiazepine 至少 14 天。

進入第 1 階段前評估的納入條件：
15) 在進入第 1 階段前，需妥善廓清禁用的合併藥物，包括 ≥ 3 天的禁用情緒穩定劑（請參閱表格4.1 1）、≥ 3 天的抗憂鬱劑 [≥ 14 天的 fluoxetine 或 Symbyax [olanzapine/fluoxetine]），以及已上市和試驗性肌肉內注射抗精神病藥物 ≥ 6 個月（請參閱表格4.1 1）。
16) 篩選後並未接受超過一種 benzodiazepine 類型的受試者。注意：若受試者篩選時獲得 2 種 benzodiazepine，應嘗試讓受試者停止使用其中 1 種，若取得臨床上的保證，可允許潛在受試者進入研究。應於篩選期內，在一段合適的時間內逐漸減少第二種 benzodiazepine 的用量，以防止任何停藥反應，在使用第 1 階段的第一劑研究藥物之前，受試者應當繼續使用另一種 benzodiazepine 至少 14 天。

進入第 2 階段前評估的納入條件

17) 精神分裂症：
青少年男女受試者包括：
• 簽署知情同意／同意時及進入第 2 階段前年齡為 13 到 17 歲的新受試者。
• 來自試驗 266 的轉換受試者。
躁鬱症躁狂期或混合發作期：簽署知情同意／同意時及進入第 2 階段前年齡為 10 到 17 歲的新受試者。
18) 在進入第 2 階段前，需妥善排出禁用的伴隨藥物，包括 ≥ 14 天的禁用情緒穩定劑（請參閱表格4.1 1）、≥ 14 天的抗憂鬱劑[≥ 28 天的 fluoxetine 或 Symbyax [olanzapine/fluoxetine]，以及已上市和試驗性肌肉內注射抗精神病藥物 ≥ 6 個月（請參閱表格4.1 1）。
19) 篩選結束前，篩選時接受 aripiprazole 口服品牌藥（即 Abilify）單藥治療，且劑量為每天 10 到 30 mg 以治療精神分裂症或躁鬱症躁狂期或混合發作期的合格受試者，可以直接進入第 2 階段。
20) 在第 1 階段結束時以逐漸增加劑量的方式接受最低每天 10 mg 研究 aripiprazole 單藥治療的合格受試者，可以進入第 2 階段。
21) 在篩選前（不超過 3 週）並未接受抗精神病藥物治療的合格受試者，在完成篩選期及第 2 階段基線就診後，可以進入第 2 階段。目前正在接受 aripiprazole 品牌藥（即 Abilify®）單藥治療，且每天劑量少於 10 mg 的受試者，在成功完成篩選及第 2 階段基線就診後，可以直接進入第 2 階段（略過第 1 階段），並繼續使用與目前相同的劑量。之後，劑量增加時應依照劑量調整計畫上列出的程序，直到劑量在第 6 天之後至少會達到每天 10 mg 為止。但是，第二階段的第 6 天之後，其劑量可能會因為任何耐受性問題而減少為每天 5 mg。
22) 針對篩選後直接進入第 2 階段的受試者：篩選後並未接受超過一種 benzodiazepine 的受試者。注意：若受試者篩選時獲得 2 種 benzodiazepine，應嘗試讓受試者停止使用其中 1 種，若取得臨床上的保證，可允許潛在受試者進入研究。應於篩選期已確立的持續時間內，在一段合適的時間內逐漸減少第二種 benzodiazepine 的用量，以防止任何停藥反應，在使用第 2 階段的第一劑研究藥物之前，受試者應當繼續使用另一種 benzodiazepine 至少 14 天。
23) 住院或門診狀態，在篩選時或第 2 階段前因為精神疾病的原因緊急住院除外。來自試驗 266 的轉換受試者若符合即將復發的標準，可豁免此標準。
24) 正在接受劑量為每天 10 到 30 mg 的口服 aripiprazole 單藥治療，以治療精神分裂症或躁鬱症躁狂期或混合發作期的受試者。

排除條件：
性與生殖狀態
所有受試者：
1) 在研究期間及使用最後一劑研究藥物後 90 天內有性活動但並未採取雙重屏障避孕法或無法保持禁欲的男性，或在研究期間及使用最後一劑研究藥物後 30 天內有可能懷孕且有性活動但並未採取雙重屏障避孕法或無法保持禁欲的女性。若每次研究就診時均加以確認並記錄，即可允許禁欲。若避孕，必須使用以下其中兩種預防措施：輸精管結紮手術、輸卵管結紮、陰道隔膜、子宮內避孕器（IUD）、避孕藥、避孕注射針、植入避孕劑、保險套、附殺精劑的海綿塞。
2) 哺乳的女性和（或）接受研究藥物前妊娠血清測試結果呈陽性的女性。

目標疾病
3) 所有受試者： 第一軸（DSM-IV-TR）診斷的分裂情感性疾患、自閉症、廣泛性發展障礙（PDD）、OCD 或 PTSD。
精神分裂症受試者： 目前處於重鬱發作期的受試者。
躁鬱症躁狂期或混合發作期受試者：表現的臨床狀況和（或）病史符合第一軸（DSM-IV-TR）診斷的第二型躁鬱症或非特異性躁鬱症（NOS）。
4) 表現的臨床狀況和（或）病史符合譫妄、失智症、失憶症或其他認知疾患的受試者；出現精神疾病症狀但較適合以其他一般疾病狀況或受到物質直接影響（即藥物、非法藥物使用等）加以解釋的受試者。
5) 妥瑞症候群以外的任何神經疾病。
6) 篩選時出現的症狀與重鬱發作期相符的受試者（診斷為第一型躁鬱症混合發作期的受試者除外）。
7) 精神分裂症或處於躁鬱症躁狂期或混合發作期，且被視為對抗精神病藥物產生抗藥性的受試者，包括曾有使用適當劑量的 aripiprazole 但病情仍復發病史者。
8) 目前正在接受 clozapine 或過去任何時間點曾經接受過 clozapine 的受試者，無論劑量多寡或時間長短，都不符合參與研究的資格。

病史及同時發生的疾病
9) 據病史或例行精神狀態檢查有顯著自殺風險的受試者（例如過去 1 年內企圖自殺者），或在哥倫比亞自殺嚴重性評分表（C-SSRS）基線篩選版自殺意念部份中，第 4 題或第 5 題（目前或過去 30 天內）的回答為「是」的受試者。
10) 篩選前 180 天內符合 DSM-IV-TR 藥物依賴標準（包括酒精與 benzodiazepine，但不包括咖啡因和尼古汀）的受試者。
11) 患有癲癇、曾有癲癇發作病史（單次的兒童期熱痙攣或創傷後癲癇除外）、嚴重頭部創傷或中風病史、在病史中或目前有證據顯示其他不穩定疾病狀況可能使其暴露在過度顯著的不良反應風險或影響試驗期間安全性或效用評估之風險，根據試驗主持人臨床判斷所判定包括但不限於的肝臟、腎臟、呼吸系統、心血管系統、內分泌、神經、血液系統或免疫系統疾病（例如心肌梗塞或缺血性心臟病、心律不整、充血性心臟衰竭或癌症病史），以及合併出現需藥物治療的嚴重全身性疾病之受試者。
12) 曾有已知甲狀腺功能低下或甲狀腺機能亢進（TSH ≥4 mIU/L）病史的受試者（進入第 1 階段或第 2 階段前至少 90 天，已透過藥物穩定病況者除外）。
13) 曾有控制不良糖尿病、不穩定糖尿病（脆弱型糖尿病）病史的受試者、新診斷出糖尿病，或臨床血糖指數顯著異常的受試者 (定義為空腹血糖 ≥ 125 mg/dL)。如果複檢結果仍異常，則會自動進行糖化血色素 A1c（HbA1c）測試。若 HbA1c ≥ 7%，篩選時必須讓受試者退出，並視為篩選失敗。在研究的任何時間點，包括篩選在內，若受試者的空腹血糖指數異常（≥ 125 mg/dL），則必須重複進行空腹血糖測試。

體檢與化驗測試結果
14) 篩選期間古柯鹼或大麻毒品篩檢的結果呈陽性的受試者不符參與資格。未能通過藥檢的受試者在 42 天篩選期間內可以重新篩選一次。如果通過第二次藥檢，則可登記參加。在篩選期間，他們沒有第三次重複藥檢的機會。研究的任何時間點，若受試者連續兩次古柯鹼毒品篩檢的結果呈陽性，則必須退出研究。若研究的任何時間點及進入第 1 階段或第 2 階段前，受試者因濫用其他藥物導致兩次毒品篩檢結果呈陽性，必須與醫療監控團隊討論。除非受試者符合依賴標準，若是如此，應讓受試者退出研究。
15) 篩選時將排除符合下列實驗室檢查、生命徵象及心電圖（ECG）結果的受試者參與研究：
• 血小板  75,000/mm3
• 血紅素  11 g/dL
• 絕對嗜中性白血球  1000/mm3
• 白血球（WBC）計數 ≤ 2.8 x thous/L
• 天門冬胺酸鹽胺基轉移酵素（AST） > 正常上限值（ULN）2倍）
• 丙氨酸轉胺酵素（ALT） > 正常上限值（ULN）2倍 ULN
• 肌酸酐  2 mg/dL
• 舒張壓 ≥ 95 mmHg
• TSH ≥ 4 mIU/L
• 校正後 QT 間隔（QTc）≥ 450 msec
注意：若根據試驗主持人的判斷，任何具有臨床意義的異常實驗室檢查、生命徵象結果或 ECG 結果（會影響受試者的安全和（或）研究結果的解讀），則應排除該受試者參與研究。此研究計劃中提供各項標準，以協助試驗主持人評估潛在的臨床意義。也必須考量受試者的病史及臨床表現。實驗室檢查、生命徵象或 ECG 的異常結果應重複檢測，以便在根據前述標準排除受試者之前，確定異常結果的可重現性。中心心電圖服務將針對每次必要就診時進行的 3 次心電圖，提供校正結果。每隔約 5 分鐘進行一次心電圖記錄（報告的心電圖結果取自每個時間點所做心電圖記錄的平均值）。根據集中服務報告的 Bazett 公式校正 QT 間隔（QTcB）及 Fridericia 公式校正 QT 間隔（QTcF）校正值，若完成心電圖的 3 個時間點中，有 2 個時間點的任一校正值 ≥ 450 msec，則必須排除該受試者。若任一校正因子只有 1 個心電圖時間點的校正後 QTc ≥ 450 msec，且另 2 個時間點時無法重現該結果，則可將該受試者納入研究。一開始因為 QTc ≥ 420 msec（原始、修訂 1、修訂 2 計畫書）而未能通過篩選的受試者可以進行重新篩選，以判斷其 QTc 是否 < 450 msec。

過敏與不良藥物反應
16) 已知對先前治療中所含的 aripiprazole、其他奎諾酮類藥物或抗精神病藥物過敏、無法耐受或無反應的受試者。
17) 對於抗精神病藥物曾有過敏反應病史的受試者。
18) 曾有抗精神病藥物惡性症候群病史或篩選時經試驗主持人的臨床判斷，判定為臨床上出現顯著遲發性運動障礙的受試者。

禁用治療和（或）藥物
19) 試驗期間可能需要禁用合併療法的受試者（請參閱表格4.1 1）。
20) 篩選時正在接受強效 Cytochrome P450（CYP）2D6 或強效 CYP3A4 抑制劑或 CYP3A4 引發劑的受試者，或預期試驗期間需要使用這類藥劑者（請參閱表格4.1 1）。
21) 篩選前 180 天內曾接受電氣痙攣治療的受試者。
22) 篩選前 30 天內曾在臨床試驗中接受任何試驗性藥物的受試者（若接受的是試驗性長效型抗精神病肌肉注射製劑，則是在研究治療之前 > 6 個月），或在任一時間點經由隨機分配加入 aripiprazole 臨床試驗者（來自試驗 266 的轉換受試者除外）。

其他排除條件
23) 智力商數（IQ）< 70 的已知智能障礙受試者，或有臨床證據或確切社會或學校記錄顯示為智能障礙的受試者。
24) 根據試驗主持人的判斷，無法遵守特定期間廓清精神病藥物規範的受試者。
25) 遭到強制居留（非自願監禁）以進行精神病或生理（例如感染性疾病）疾病治療的受刑人或受試者，不得納入本試驗。
26) 在篩選時或第 2 階段前因為精神疾病的原因緊急住院。來自試驗 266 的轉換受試者若符合即將復發的標準，可豁免此標準。
27) 無法耐受口服藥物或無法吞嚥藥錠。