精神分裂症

主要： 在口服 aripiprazole 治療至少 7 週且連續 2 週保持穩定的精神分裂症青少年受試者中，根據測定精神病症狀惡化／即將復發的時間，評估 aripiprazole 相對於安慰劑的有效性。 次要： 在青少年精神分裂症受試者中，評估口服 aripiprazole 作為持續治療的安全性和耐受性。

Aripiprazole (OPC-14597)

Aripiprazole

tablet

2,5,10,15

本研究的主要目的是從隨機分配至第 3 階段精神病症狀惡化／即將復發的時間，其中即將復發定義為符合以下 5 項標準中的任何一項：
1) CGI- 改善 ≥ 5（最低惡化），以及
• 以下任何 PANSS 項目（概念紊亂、幻覺行為、多疑、異常思維內容）增加至分數 > 4，且該特定項目自隨機分配以來絕對增加  2，或
• 以下任何 PANSS 項目（概念紊亂、幻覺行為、多疑、異常思維內容）增加至分數 > 4，且綜合 PANSS 項目（概念紊亂、幻覺行為、多疑、異常思維內容）自隨機分配以來絕對增加  4。U或

2) CGI-I 分數為 6 或 7（很惡化或非常惡化），或
3) 由於疾病惡化而住院治療（包括部份住院治療計劃），但排除由於社會心理原因而住院治療，或
4) 任何自殺行為或對 C-SSRS 中自殺思想部份的問題 4 或 5 回答「是」，或
5) 造成有臨床意義的自傷、傷害他人或損壞財物的暴力或攻擊性行為，或由於此行為而無法上學。

主要納入條件:
篩選時評估的納入標準
1. 在開始任何計畫書規定的程序之前，從父母／監護人或法定代理人（如適用於當地法律）獲得研究特定的書面知情同意。 此外，受試者必須在篩選時提供知情同意，而且必須能理解他或她可以隨時退出研究。 所有知情同意程序必須符合研究中心的人體試驗委員會／倫理委員會 (IRB/IEC) 以及當地衛生主管機關的規定。
2. 從知情同意時和整個第 1 階段和第 2 階段到第 3 階段隨機分配為止，年齡為 13 至 17 歲（含）的青少年和青少女受試者。
3. 根據 DSM-IV-TR 標準定義且經 K-SADS-PL 確認，受試者已被診斷為精神分裂症，在篩選前有至少 6 個月（根據受試者、家人或健康照護提供者，或根據以往的醫療記錄）的病史（診斷或症狀）。 必須先由訓練有素的臨床醫生（例如，青少年精神病醫生或有同等資格的當地醫務人員）做出和記錄精神分裂症的初步診斷，然後由訓練有素的臨床醫生使用 K-SADS-PL 確認診斷。只要受試者不需要使用禁用藥物，被診斷為合併患有包括注意力不足 (ADHD)／注意力不足過動症 (ADHD)、行為障礙 (CD)、及對立違抗性障礙 (ODD) 和焦慮症（創傷後精神緊張性障礙）[PTSD] 和強迫症 [OCD] 除外）的受試者可以納入。被診斷為 ADD/ADHD，且在 1 年或更長時間內沒有接受興奮劑或其他 ADD/ADHD 藥物治療的受試者可以納入。
4. 根據試驗主持人的判斷，需要抗精神病藥物治療的受試者。
5. 根據試驗主持人的臨床判斷，曾對抗精神病藥物治療（除 clozapine 之外）有反應，且對其他抗精神病藥物治療沒有抗藥性的受試者。
6. 正在使用除 clozapine 之外的口服抗精神病藥物治療的受試者。依本試驗合格之定義，篩選前未進行抗精神病治療（不超過 3 週）的受試者將被視為正在接受治療。
7. 在沒有接受抗精神病藥物治療時，出現復發和／或症狀惡化病史的受試者。
8. 住院患者或門診患者身份。
9. 受試者和受試者的父母／監護人或法定代理人（如適用於當地法律）理解和令人滿意地遵從計畫書要求（包括開立的服藥量、服用藥錠和中斷禁用的合併藥物）、閱讀和理解書面文字以完成受試者報告的結果指標，以及可靠地評定評估量表的能力。
10. 有懷孕能力的女性必須驗孕呈陰性，必須使用可接受的雙重屏障避孕措施（或能夠確認禁慾），而且不得懷孕或哺乳。
11. 正在接受除 aripiprazole 之外的抗精神病藥物的受試者，必須在第 1 階段內使用 2 毫克／天的初始劑量，在 4 至 6 週內交叉調整至建議的 aripiprazole 單藥治療最低目標劑量 10 毫克／天，才能進入第 2 階段，但可以根據受試者的臨床需要和試驗主持人的判斷而達到更高的劑量（請參閱第 X3.2 部份）。曾接受或正在接受 clozapine 治療的受試者不可以參加本研究。
12. 使用非原廠學名藥aripiprazole 治療的受試者也必須交叉調整至研究藥物 aripiprazole 的目標劑量 10 毫克。 此外，學名藥 aripiprazole 和研究 aripiprazole 的總劑量（在第 1 階段的任何時候）不能高於總共 30 毫克／天。
13. 在篩選結束時，接受劑量為 10 至 30 毫克／天的口服原廠 aripiprazole（即 Abilify）單藥治療精神分裂症的合格受試者可以直接進入第 2 階段。
14. 在進入第 2 階段前，充分廓清禁用的合併藥物，包括禁用的情緒穩定藥 ≥ 14 天，禁用的抗憂鬱藥 ≥ 14 天［fluoxetine（氟西汀）或 Symbyax (olanzapine（奧氮平）/fluoxetine) ≥ 28 天］，已上市或試驗性肌肉內注射抗精神病藥物 ≥ 6 個月（請參閱表 4.1-1）。
15. 對於從篩選直接進入第 2 階段的受試者： 篩選後，正在接受不多於一種 benzodiazepine（苯二氮卓）的受試者。注意： 如果受試者在篩選時正接受兩種 benzodiazepine，則應嘗試停用其中一種，如果臨床需要，以允許潛在的受試者進入研究。 第二種 benzodiazepine 應在所確定篩選階段的適當時間內逐漸停用以防發生任何停藥反應，在使用第 2 階段的第一劑研究藥物之前，受試者應當繼續使用另一種 benzodiazepine 至少 14 天。

在進入第 1 階段前評估的納入標準
16. 在進入第 1 階段前，充分廓清禁用的合併藥物，包括禁用的情緒穩定藥 ≥ 3 天，禁用的抗憂鬱藥 ≥ 3 天［fluoxetine 或 Symbyax (olanzapine/fluoxetine) ≥ 14 天］，已上市和試驗性肌肉內注射抗精神病藥物 ≥ 6 個月（請參閱表 4.1-1）。
17. 篩選後，正在接受不多於一種 benzodiazepine 的受試者。注意： 如果受試者在篩選時正接受兩種 benzodiazepine，則應嘗試停用其中一種，如果臨床需要，則允許潛在的受試者進入研究。第二種 benzodiazepine 應在篩選階段的適當時間內逐漸停用以防發生任何停藥反應，在使用第 1 階段的第一劑研究藥物之前，受試者應當繼續使用另一種 benzodiazepine 至少 14 天。

在進入第 2 階段前評估的納入標準
18. 從整個第 2 階段到第 3 階段隨機分配為止，年齡為 13 至 17 歲（含）的受試者。
19. 至篩選結束時，在篩選時接受劑量為 10 至 30 毫克／天的口服原廠 aripiprazole（即 Abilify）單藥治療精神分裂症的合格受試者可以直接進入第 2 階段。
20. 至第 1 階段結束時，已經調整至最低劑量為 10 毫克／天的研究 aripiprazole 單藥治療的合格受試者可以進入第 2 階段。
21. 在篩選前近期未曾使用抗精神病治療（不超過 3 週），且有在不接受抗精神病治療時復發和／或症狀惡化病史的合格受試者可以直接進入第 2 階段。在篩選時符合資格標準且正在接受劑量範圍為 ≥ 5 毫克／天，但 <10 毫克／天的原廠 aripiprazole（即 Abilify（安立復））單藥治療的受試者將略過第 1 階段，並在第 2 階段開始時繼續使用相同的劑量，但應在第 2 階段第 6 天達到 10 毫克／天的最低目標劑量。
22. 在進入第 2 階段前，充分廓清禁用的合併藥物，包括禁用的情緒穩定藥 ≥ 14 天，禁用的抗憂鬱藥 ≥ 14 天［fluoxetine 或 Symbyax (olanzapine/fluoxetine) ≥ 28 天］，已上市和試驗性肌肉內注射抗精神病藥物 ≥ 6 個月（請參閱表 4.1-1）。
23. 對於從篩選直接進入第 2 階段的受試者： 篩選後，正在接受不多於一種 benzodiazepine 的受試者。注意： 如果受試者在篩選時正接受兩種 benzodiazepine，則應嘗試停用其中一種，如果臨床需要，則允許潛在的受試者進入研究。 第二種 benzodiazepine 應在所確定篩選期限的適當時間內逐漸停用以防發生任何停藥反應，在使用第 2 階段的第一劑研究藥物之前，受試者應當繼續穩定使用另一種 benzodiazepine 至少 14 天。
24. 住院患者或門診患者身份。

在進入第 3 階段前評估的納入標準
25. 在隨機分配時年齡為 13 至 17 歲（含）的受試者。
26. 接受劑量為 10 至 30 毫克／天的 aripiprazole 單藥治療精神分裂症的受試者。
27. 穩定狀態，定義為在接受 aripiprazole 至少 7 週後的連續 2 週符合以下所有標準（即在第 6 週進行第一次評估，然後為非預定第 7 週就診評估）：
1) 門診患者身份，以及
2) PANSS 總分  80，以及
3) 沒有 PANSS 上的特定精神病症狀，規定為以下項目中各項分數  4（每項的可能分數為 1 至 7）：
• 概念紊亂
• 多疑
• 幻覺行為
• 異常思維內容，以及
4) CGI-S 分數  4（中度疾病），以及
5) 根據 C-SSRS 評估目前無自殺行為（或對 C-SSRS 中自殺思想部份的問題 4 和 5 回答「否」），以及
6) 沒有造成有臨床上意義的自傷、傷害他人或損壞財物的攻擊性或暴力行為，或由於此行為而無法上學的證據。
注意：應當持續評估穩定性標準，直到受試者在第 21 週前的連續 2 次每週就診時無法滿足標準為止。
28. 在第 2 階段的第 21 週時或之前連續 2 週符合穩定性標準。
主要排除條件:
性和生殖狀態
1. 在研究期間直至使用最後一劑研究藥物之後 90 天內，沒有使用雙重屏障避孕措施或不禁慾的有性行為的男性，或在研究期間直至使用最後一劑研究藥物之後 30 天內，沒有使用雙重屏障避孕措施或不禁慾的有生育能力且有性行為的女性。 如果在每次研究就診時得到確認和記錄，則允許禁慾。如果使用避孕措施，則必須使用以下方法中的兩種：輸精管切除術、輸卵管結紮術、陰道隔膜、子宮內裝置 (IUD)、口服避孕藥、避孕注射劑、避孕植入物、帶殺精子劑的保險套或避孕海綿。
2. 在接受研究藥物前，哺乳和／或血清驗孕結果呈陽性的女性。

目標疾病
3. 受試者目前得到依DSM-IV-TR除精神分裂症之外的診斷，包括診斷為 Axis I (DSM-IV-TR) 情感性分裂疾病、重鬱症、自閉症、全身性發育遲緩 (PDD)、OCD 或 PTSD。被診斷為 ADD/ADHD 且在 1 年時間內接受興奮劑或其他 ADD/ADHD 藥物治療的受試者不可以參加本研究。
4. 有符合譫妄、癡呆、失憶或其他認知疾病的臨床表現和／或病史的受試者；其他一般內科疾病或物質（即藥物、毒品等）的直接作用可以更好地解釋其精神病症狀的受試者。
5. 有注意力不足或注意力不足過動症的受試者和／或在篩選之前一年內的任何時間接受興奮劑治療的患者。
6. 有任何神經發育疾病（妥瑞氏症候群 [Tourette’s syndrome] 除外）的臨床表現和／或病史的受試者。
7. 根據試驗主持人的判斷，在篩選之前 30 天內出現急性憂鬱症狀，需要使用抗憂鬱藥物治療的受試者。
8. 根據病史，認為對抗精神病藥物治療產生抗性（包括在使用足量 aripiprazole 時復發）精神分裂症受試者。
9. 正在接受 clozapine 治療或在過去任何時候接受過clozapine 治療（不論劑量或持續時間如何）的受試者不符合進入本研究的條件。
病史和併發疾病
10. 根據病史（例如，最近 1 年內有自殺企圖）或例行精神病狀態檢查發現有明顯自殺風險的受試者，或對 C-SSRS 基線篩選版本中自殺思想部份的問題 4 或 5 回答「是」（目前或最近 30 天內）的受試者。
11 在篩選之前 180 天內，符合DSM-IV-TR 標準為物質依賴的受試者（包括酒精和 benzodiazepine，但不包括咖啡因和尼古丁）。
12. 罹患癲癇、有癲癇發作（除單純兒童期發燒性癲癇發作或創傷後癲癇發作）病史，或有嚴重頭部創傷或中風病史，或曾經或目前罹患不穩定的內科疾病（包括但不限於肝臟、腎臟、呼吸、心血管、內分泌、神經、血液或免疫疾病）且根據試驗主持人的臨床判斷認為該疾病會使受試者在試驗期間處於嚴重的不良事件風險或妨礙評估安全性或有效性（例如，心肌梗塞或缺血性心臟病史、心律不整、充血性心臟衰竭或癌症）的受試者；同時罹患需要藥物治療的嚴重全身疾病的受試者。
13. 有亞臨床型甲狀腺功能不足（TSH ≥4 mIU／L）、已知甲狀腺功能不足或甲狀腺功能亢進病史的受試者（除非在進入第 1 階段或第 2 階段之前至少 90 天，已經用藥物穩定了病情）。
14. 有未得到控制的糖尿病、不安定或不穩定糖尿病（脆弱型糖尿病）、新診斷的糖尿病或臨床顯著的血糖濃度異常（定義為空腹血糖 ≥ 125 毫克／分升）病史的受試者。如果結果異常，則將自動進行糖化血色素 (HbA1c) 測試。如果 HbA1c ≥ 7%，受試者必須退出且被視為篩選失敗。在研究期間的任何時候，包括篩選階段，如果受試者的空腹血糖濃度異常（≥ 125 毫克／分升），就必須再次進行空腹血糖測試。
體檢和實驗室測試結果
15. 在篩選階段，古柯鹼或大麻藥物篩檢呈陽性的受試者不符合條件。（在為期 42 天的篩選階段，藥物篩檢失敗的受試者可重新篩檢一次。如果他們通過第二次藥物篩檢，則可被招募。如果他們失敗，則不可以進行第三次篩檢。）在研究期間的任何時候，連續兩次古柯鹼藥物篩檢呈陽性的受試者必須退出研究。 在研究期間的任何時候以及進入第 1 階段或第 2 階段之前，如果兩次其他濫用藥物篩檢呈陽性，則必須與醫療監督員進行討論，除非受試者符合依賴標準且退出研究。
16. 在篩選時，如果受試者的實驗室測試、生命徵象和心電圖 (ECG) 結果如下，則其應退出研究參與：
• 血小板  75,000／毫米 3
• 血紅素  11 克／分升
• 嗜中性白血球，絕對值  1000／毫米 3
• 白血球 (WBC) 計數  2.8 x 千／微升
• 天冬氨酸轉氨酶 (AST) > 2x 正常上限 (ULN)
• 丙氨酸轉氨酶 (ALT) > 2x ULN
• 肌酸酐  2 毫克／分升
• TSH ³ 4 毫克 mIU／L
• 舒張壓 ≥ 95 毫米汞柱
• 校正的 QT 間隔 (QTc) ≥ 450 毫秒
注意： 根據試驗主持人的判斷，如果任何實驗室測試、生命徵象或 ECG 結果異常有臨床意義（妨礙受試者的安全和／或研究結果的解讀），受試者就應當退出研究。 本計畫書中提供了條件，以協助試驗主持人評估可能有醫學意義的結果。 還應當考慮受試者的病史和臨床表現。 在根據上述標準排除受試者之前，應當再次獲得異常的化驗測試指標、生命徵象或 ECG 結果，以確保異常反覆出現。 中心 ECG 服務將提供對每次規定就診時進行的 3 次 ECG 的校正。每次 ECG 記錄將以約 5 分鐘間隔進行（ECG的結果報告來自每個時間點進行的 ECG 記錄的平均值）。 根據中心服務報告的經 Bazett 公式校正的 QT 間期 (QTcB) 和經 Fridericia 公式校正的 QT 間期 (QTcF) 校正值，如果在 3 個時間點完成的任何 2 個ECG 出現校正值 ≥ 450 毫秒，則排除受試者。 如果任何一個校正因素顯示只有 1 個 ECG 時間點出現校正 QTc ≥ 450 毫秒、但另外 2 個時間點沒有出現，則受試者可被納入研究。
過敏和不良藥物反應
17. 已知曾對 aripiprazole、其他 quinolinone（喹諾啉酮）或抗精神病藥物過敏、不耐受或無反應的受試者。
18. 有對抗精神病藥物發生過敏反應病史的受試者。
19. 根據試驗主持人的臨床判斷，在篩選時有精神安定藥惡化症候群或有臨床意義的遲發性運動障礙病史的受試者。

禁用治療和／或藥物
20. 在試驗期間，可能需要使用禁用的合併治療的受試者（請參閱表 4.1-1）。
21. 在篩選時接受強效細胞色素 P450 (CYP) 2D6 或強效 CYP3A4 抑制劑或 CYP3A4 誘導劑的受試者，或預期在試驗期間使用此類藥物的受試者（請參閱表 4.1-1）。
22. 在篩選之前 180 天內，接受電痙癴治療的受試者。
23. 在篩選之前 30 天（試驗性長效肌肉內注射抗精神病藥物為  6 個月）內，接受任何臨床試驗中的試驗性藥物的受試者，或在任何時候被隨機分配進入 aripiprazole 臨床試驗的受試者。

其他排除標準
24. 已知精神發育遲緩（定義為智商 (IQ) < 70）的受試者；或臨床證據或已知社會或上學史顯示精神發育遲緩的受試者。
25. 根據試驗主持人的判斷，將無法遵從在特定期限廓清精神藥物的受試者。
26. 囚犯或強制拘留（非自願禁錮）以治療精神或身體（例如感染性疾病）疾病的受試者不得進入本試驗。
27. 在簽署知情同意書之前 90 天內，曾經住院治療（包括由於社會心理原因而住院治療）總共超過 30 天的受試者。
28. 不能耐受口服藥物或吞嚥藥錠。
29. 在第 2 階段的第 21 週之前，對於口服 aripiprazole 沒有連續 2 週（第 7 週或以後）達到穩定性標準的受試者。