晚期或轉移性膽管癌

本試驗旨在評估標靶、選擇性、廣效纖維母細胞生長因子受體 (FGFR) 抑制劑 BGJ398 單一療法，用於特定基因之晚期或轉移性膽管癌患者，依整體治療反應率估計值，分析其療效。 基準點及疾病惡化時的腫瘤分子特性，有助於進一步瞭解可能的治療組合，以及原發性和後天的抗藥性機轉。

BGJ398

BGJ398

hard gelatin capsule

25, 100

療效評估：
由試驗主持人根據 RECIST 1.1 版，評估腫瘤治療反應。
安全性評估：
通報不良事件，以及實驗室參數、生命徵象、眼科評估、心臟影像學檢查等項目自基準點的變化。
其他評估項目：
藥物動力學評估：抽血測量 BGJ398 及其代謝物的血漿濃度。
生物標記評估：收集建檔或新採集的腫瘤檢體，透過次世代 DNA 定序資料分析 (基準點及疾病惡化後可取得的檢體)，探索對癌症治療產生抗性的機轉。
篩選期及整個試驗期間將收集血液檢體進行無細胞 DNA 分析，探討基準點腫瘤組織之基因變化、臨床反應、抗性發生之間的相關性

患者須符合下列所有條件，才可參與本試驗：
1.患者於診斷時，經由組織學或細胞學檢驗，確診患有膽管癌，但患有膽囊癌(gallbladder cancer)或壺腹癌(Ampulla vater cancer)的病患不可參與。。
2. 當地或中央實驗室的書面記錄確定患者帶有 FGFR2 基因融合/易位
3.除非諾華與試驗主持人討論後同意，否則須有代表性腫瘤檢體，供基礎醫學公司 (Foundation Medicine) 進行分子檢驗。可以使用建檔的腫瘤檢體和相關病理報告，若沒有建檔腫瘤檢體，可以提供新取得的腫瘤檢體。
4.有證據顯示患有 RECIST 1.1 版定義的可量測疾病。
5. 患者曾接受至少 1 種含 gemcitabine (不論是否含 cisplatin) 的療程，以治療晚期/轉移性疾病。應有證據顯示患者在其先前的治療後疾病惡化，或由於毒性已中止先前治療且有證據顯示患有可測量或可評估的疾病。
6.患者須為 18 歲以上的男性或女性。
7.美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 ≤ 1 (ECOG 體能狀態為 2 的患者，依個案與諾華討論後可考慮納入試驗)。
8.有能力閱讀/理解試驗細節，並簽署經人體試驗委員會 (IRB) / 倫理委員會 (EC) 審查通過的書面受試者同意書。
9.先前全身性抗癌治療中所有的不良事件，都已恢復至基準點或第 1 級，但下列項目除外：
a、禿髮
b、先前癌症治療所造成的神經病變，穩定在第 2 級以下。
10.能夠吞服藥物，且留住而不吐出
11.願意且能夠配合試驗排定的門診、治療計畫及實驗室檢驗。
患者若符合下列任一條件，不可參與本試驗：
1. 過去或目前在接受 MEK或選擇性FGFR 抑制劑治療。
2. 潛在疾病相關的神經症狀，需要增加皮質類固醇的劑量。註：可使用類固醇控制中樞神經系統 (CNS) 腫瘤，但在進入試驗之前，必須已維持穩定劑量至少 2 週。
3. 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已適當治療的子宮頸原位癌或非黑色素瘤皮膚癌，或其他已治癒的惡性腫瘤 (且預期在試驗期間不會復發而需要治療)。
4. 其他醫療狀況，依試驗主持人判斷，可能導致安全性疑慮或無法配合臨床試驗程序，因此妨礙患者參與本臨床試驗。
5. 目前證據顯示患有角膜或視網膜疾病/角膜病變，例如大泡性/帶狀角膜病變、角膜糜爛、發炎或潰瘍、角膜結膜炎等，並經由眼科檢查確認。
6. 過去病史/目前證據顯示患有廣泛的組織鈣化，例如軟組織、腎臟、腸、心肌、肺臟，但不包括鈣化淋巴結、輕度肺實質鈣化和無症狀的冠狀動脈鈣化。
7. 胃腸道功能不全或有腸胃道疾病，可能顯著改變 BGJ398 的口服吸收 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除)。
8. 過去病史/目前證據顯示患有鈣/磷恆定狀態的內分泌變化，例如副甲狀腺異常、手術切除副甲狀腺、腫瘤溶解、腫瘤鈣化等。
9. 開始服用第 1 劑 BGJ398 之前的規定時間內，曾接受下列任一抗癌治療：
˙ 曾接受週期性化療 (靜脈注射)，且間隔未超過一個週期的時間 (例如 亞硝基脲 (nitrosourea)、絲裂黴素-C (mitomycin-C) 為 6 週)。
˙ 開始試驗治療之前曾接受生物治療 (例如抗體，包括癌思停(bevacizumab))，且間隔未超過 5 個半衰期或 4 週 (以較短時間為準)。
˙ 開始試驗治療之前曾接受連續或間斷的小分子治療，且間隔未超過 5 個半衰期或 4 週 (以較短時間為準)。
˙ 開始試驗治療之前曾接受其他的試驗藥物，且間隔未超過 5 個半衰期或一個療程或 4 週 (以較短時間為準)。
˙ 開始試驗治療之前 4 週內曾接受大範圍放射治療 (包括放射性同位素治療，如鍶 89)，或 2 週內曾接局部放射線緩和治療。
10. 患者目前使用的藥物，若為已知的強效 CYP3A4 誘發劑或抑制劑，以及可增加血清磷/鈣濃度，則不得參加本試驗。患者不得接受酵素誘發性抗癲癇藥物治療。
11. 使用第 1 劑藥物前 7 天內，曾食用葡萄柚、葡萄柚汁、混種的葡萄柚、石榴、楊桃、柚子、塞維利亞柳橙或含上述果汁的食品。
12. 使用第一劑藥物前 7 天內，曾使用已知會延長 QT 間期或可能引發尖端扭轉型室性心搏過速 (TdP) 的藥物。
13. 使用第一劑藥物前 90 天內，曾使用胺碘酮。
14. 目前在使用治療劑量的 warfarin sodium 或其他香豆素衍生抗凝血劑。可使用肝素或低分子量肝素。
15. 骨髓功能不全
˙ 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) < 1,000 mm3 (1.0 x 109/L)
˙ 血小板 < 75,000/mm3 [75 x 109/L]
˙ 血紅素 < 9.0 g/dL
16. 肝臟及腎臟功能不全
˙ 總膽紅素 > 正常值上限的 1.5 倍
˙ 天門冬胺酸轉胺酶 (AST/SGOT) 及丙胺酸轉胺酶(ALT/SGPT) > 正常值上限的 2.5 倍 (若出現肝轉移則 > 正常值上限的 5 倍)。
˙血清肌酸酐 > 正常值上限的 1.5 倍和計算或測得肌酸酐廓清率 < 45 mL/min。
17. 鈣/磷恆定狀態
˙ 無機磷超過正常範圍
˙血清鈣(可被校正)總量超過正常範圍
18. 患有以下任何一種臨床重大心臟疾病：
˙ 需要治療的鬱血性心臟衰竭 (紐約心臟學會分級 ≥ 2)、多時閘心室造影掃描或心臟超音波判定左心室射出分率 < 50%，或高血壓控制不良 (參見世界衛生組織/國際高血壓學會準則)。
˙ 過去或目前患有臨床重大的心室性心律不整、心房纖維顫動、休息時心搏過緩或傳導異常。
˙ 開始試驗治療之前 3 個月內，曾有不穩定型心絞痛或急性心肌梗塞。
˙ QTcF > 470 msec (男性及女性)
˙ 曾患有 QT 間期延長症候群。
19. 懷孕或哺乳 (泌乳) 的女性；懷孕的定義為女性受孕後至妊娠結束前的狀態，並經人類絨毛膜促性腺素 (hCG) 實驗室檢驗陽性結果確認。
20. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；但試驗治療期間到停止試驗治療後 3 個月內使用高效避孕措施者除外。高效避孕措施包括：
˙ 完全禁慾 (如果符合患者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。
˙ 女性在開始試驗治療之前至少 6 週以上，已絕育 (手術摘除雙側卵巢，不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。女性若僅手術摘除卵巢，必須追蹤荷爾蒙濃度，確認其生育能力狀態。
˙ 男性絕育手術 (篩選前至少 6 個月以上)。本試驗女性患者的輸精管結紮男性伴侶，必須為該患者唯一的性伴侶。
使用口服、注射、植入型荷爾蒙避孕，或裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)，或其他效果相當的荷爾蒙避孕法 (失敗率 <1%)，例如荷爾蒙陰道環或避孕貼片
女性如果採用口服避孕劑，同一避孕藥必須在試驗治療開始前維持穩定劑量至少 3 個月以上。
停經後無生育能力的女性，定義為已自然 (自發性) 閉經 12 個月，且臨床特性相符 (例如年齡適當、曾有血管舒縮症狀)，或至少 6 週前已手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態，才可視為無生育能力。