乳癌和卵巢癌

：主要目的在於使用以下評估指標確定HRD得分與腫瘤對talazoparib治療的客觀反應之間的潛在關係：  根據修訂版實體腫瘤反應評估標準（RECIST 1.1），乳癌和卵巢癌患者的客觀反應率（ORR）。 次要目的包括安全性、PK和talazoparib初步療效，根據的評估指標如下：  無惡化存活期（PFS）  客觀反應患者的反應持續時間（DOR）  卵巢癌患者中婦科癌症協作組（GCIG）CA125反應 探索性目的是通過血液和新鮮腫瘤樣本檢測，探討腫瘤對talazoparib的敏感性和耐藥性相關的分子特徵。

BMN 673

talazoparib tosylate

Capsule

0.25, 1.0

主要評估指標為腫瘤ORR（完全反應[CR]或部分反應[PR]）。腫瘤反應由主持人根據乳癌和卵巢癌RECIST 1.1進行評估。將不設置獨立的審查委員會。在篩選/基期時、第3個療程的第1天起每8週（±7天）、爾後第14個療程第1天開始每12週（±7天）（不管用藥是否中斷或延遲）以及治療結束時（±7天）進行腫瘤放射檢查。 疑似疾病進展應當使用篩選時相同的放射影像技術進行確認。 次要療效指標為基於乳房和卵巢癌RECTST 1.1的PFS和DOR以及GCIG CA125卵巢癌反應。 在篩選時、每4週（±3天）以及治療結束（±7天）時完成CA125卵巢癌評估。

PK評估指標包括talazoparib最低濃度。如果數據支持，將採用群體藥物動力學模式分別預估表面清除率（CL/F）和中央分佈體積（Vc/F）值。 然後使用個別CL/F預估值估計用藥間隔濃度時間曲線下面積（AUCτ）。 探索性評估指標包括用於識別表明腫瘤對talazoparib的敏感性和潛在耐藥性的分子特性以及用於其他疾病相關試驗的血液和血漿樣本。這些分析包括但不限於基因組/基因、細胞、分子、組織化學和生物化學分析。 安全性評估指標包括治療期間出現AE的發生率、嚴重程度以及與talazoparib的關係、生命徵象、身體檢查、ECG、標準臨床血液和尿液化驗以及合併用藥。將評估以下安全性指標：  治療期間出現的AE（包括SAE）發生率  臨床化驗（血清化學和血液學）結果變化  生命徵象變化  身體檢查結果變化  ECG結果變化  合併用藥

滿足下列條件的個人才符合參與本試驗的資格：  年滿18歲  組織學確診罹患乳癌或上皮性卵巢癌（包括軟管或原發性腹膜癌）  主持人認為可接受talazoparib治療的復發性或轉移性疾病  之前接受不超過4個療程的轉移性疾病化療（之前是否接受過激素療法則無限制）  可接受切片檢查的疾病且願意在篩選和疾病惡化時接受必要性切片檢查  已保存的福馬林固定石蠟包埋之已切除原發性卵巢腫瘤組織或核心切片檢查乳房腫瘤組織數量充足（5 μm厚切片之玻片一片、以及10 μm厚切片之玻片九片，腫瘤細胞結構須至少 20%）。 [註： 如果保存的組織不可用，可使用新鮮核心切片檢查乳房腫瘤組織。]  篩選階段採集的新鮮腫瘤切片檢查組織必須具有足夠的量，至少表面積25 平方毫米且厚度達40 μm（如：核心2 mm x 15 mm）且至少2個核心。  可按照RECIST1.1評估的疾病  美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態評分≤1  足夠的器官功能，定義如下： o 血清谷草轉氨酶 (AST)和丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) ≤2.5倍正常值上限(ULN)[註： 如果肝轉移導致肝功能異常，≤5xULN] o 總血清膽紅素≤1.5xULN [註： Gilbert氏症候群≤3xULN] o 計算出的肌酐清除率 ≥30 mL/min o 血紅素 ≥9.0 g/dL，最後一次輸血應在施用第1劑試驗藥物之前≥14 天 o 中性白血球絕對計數（ANC）≥1500/mm3 o 血小板計數≥100,000/mm3  能夠口服藥物  在聽取解釋試驗的性質之後、以及在任何試驗相關程序開始之前，願意且能夠提供已簽名的知情同意書
 如果受試者有性生活並且能夠懷孕，必須同意在進入研究前、在治療期間、以及服用最後一劑試驗藥物後30天內使用有效的避孕方法，如宮內避孕器、禁慾或其他適當避孕法（不允許使用荷爾蒙避孕）。  如果女性具有生育能力，在篩選時血清懷孕檢測結果為陰性，且願意在試驗期間接受額外的血清和尿液懷孕檢測[註： 沒有生育能力的女性包括篩選前停經≥2年、輸卵管結紮≥1年或全子宮切除術的女性。]  願意且能夠遵守所有試驗程序

滿足以下任一排除條件者不符參與本試驗的資格：  存在有害或致病胚層BRCA1或BRCA2之突變  先前接受過鉑劑治療，疾病在接受最後一劑鉑劑後6個月內惡化或復發  HER2陽性乳癌或炎性乳癌  先前治療產生的急性毒性尚未恢復，治療相關的脫髮或化驗結果異常者除外（符合納入條件）  先前接受PARP抑制劑治療  中樞神經系統（CNS）轉移病史（不包括充分治療的、穩定且不需要皮質類固醇治療CNS症狀的腦部轉移）  接受第一劑試驗藥物前21天（含）內曾接受細胞毒性化療或抗激素治療（如果最後一次化療藥物為絲裂黴素C，≤42天），或在接受第一劑試驗藥物前21天（含）內接受放射線治療  接受第一劑試驗藥物前21天（含）內曾動過大手術  接受第一劑試驗藥物前28天（含）內曾接受任何研究性藥物或研究性醫療器材  曾罹患惡性腫瘤，以下除外： o 原位子宮頸癌或非黑色素皮膚癌 o 診斷出但確定已治癒達5年（含）且無復發證據的癌症  已知人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性  已知活性複製C型肝炎或B型肝炎病毒  接受第一劑試驗藥物前6個月（含）內出現過心肌梗塞，症狀性鬱血性心衰竭（紐約心臟協會>II類）、不穩定型心絞痛或需要藥物治療的不穩定型心律不整  篩選時授乳或在參與試驗期間打算懷孕（自己或配偶）  影響talazoparib吸收的併發疾病或既往手術
 影響試驗參與或安全性的併發疾病或病況，具體如下： o 接受第一劑試驗藥物前14天（含）內出現活性、具有臨床意義的感染，>2級（NCI CTCAE v4.03）或需要腸道抗菌劑治療者 o 具臨床意義的出血體質或凝血障礙，包括已知血小板功能障礙 o 久久不癒的傷口、潰瘍或骨折 o 骨髓疾病，包括骨髓發育異常  已知對任何talazoparib成分過敏