Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma

Study Objectives: All efficacy and safety objectives in cohort 1 (patients without del[17p]) will compare BGB-3111 versus bendamustine plus rituximab. (Primary:To compare efficacy between treatment groups in cohort 1, as measured by progression free survival determined by independent central review)

BGB-3111

BGB-3111

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統計方法：
本節敘述的所有推論統計資訊，皆與第1 群組中A 組與B 組的療效比較有關。將會使用第2 群組的各摘要統計，來報告BGB-3111 在C 組中的療效和安全性。將會利用意圖治療(ITT) 族群(分配於治療組的所有患者)，進行所有療效分析。
主要療效評估指標分析：
將進行無惡化存活期的主要療效分析，由獨立中央審查利用iwCLL 指引與針對治療相關淋巴球增多症的調整作法加以評估。
將利用分層對數等級檢定，根據以下隨機分配分層因子，比較第1 群組中2 組之間的無惡化存活期：年齡(< 65 歲與≥ 65 歲)、Binet 分期(C 與A 或B)、地理區域(北美洲與歐洲與亞太地區) 及IGHV 突變狀態(突變與未突變)。
下列虛無假設和對立假設，可檢定第1 群組中A 組無惡化存活期是否優於B 組：
H0：危險比(hazard ratio，HR) (A 組/B 組) = 1
Ha：HR (A 組/B 組) = 0.58
HR 及其95% 信賴區間(CI) 將以分層Cox 迴歸模型估計。將使用Kaplan-Meier 法估計各組的無惡化存活期分布，包括無惡化存活期中位數和選定時間點(如12 和24 個月) 的無惡化存活率。
當觀察到 A 組與B 組出現約79 例事件(為最終分析之事件目標數的67%) 時，將由獨立中央審查對第1 群組的無惡化存活期進行一次期中分析。預估會經過約25 個月，才會觀察到79 例事件。觀察到118 例事件之後(預估自試驗開始起約35 個月時)，將會進行無惡化存活期的最終分析。

納入條件
1.試驗主持人認定不適合以 Fludarabine、Cyclophosphamide 和 Rituximab 進行化學免疫療法 (例如 ≥ 65 歲、合併症 [如 CIRS (累積疾病評分，Cumulative Illness Rating Scale) 分數 > 6]、肌酸酐清除率 < 70 mL/分、先前感染等)。CIRS 計算器可由下列網站取得：httpwww.crhc.pitt.edu/psf/CI/ci.aspx
2.經確診患有符合 iwCLL (國際慢性淋巴球性白血病工作小組，International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) 標準之 CD20 陽性慢性淋巴球性白血病( CLL) 或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)
3.Binet C 期疾病，或者由下列其中至少一項所定義之需要治療的 Binet B 或 A 期疾病 (Hallek et al, 2008)：
a.有發生漸進性骨髓衰竭的證據，症狀為發生或惡化的貧血和/或血小板低下
b.出現巨大 (延伸至左側肋緣下方 ≥ 6 cm 處)、漸進性或有症狀的脾臟腫大
c.產生巨大淋巴結 (即最長直徑 ≥ 10 cm)或漸進性或有症狀的淋巴結病變
d.漸進性淋巴球增多在2 個月內增幅 > 50%，或淋巴球倍增時間 < 6 個月。淋巴球倍增時間可以利用 2 至 3 個月的觀察期間、以 2 週之間隔測得絕對淋巴球計數，再對此進行線性迴歸外插後算出。在初始血中淋巴球計數 < 30 × 109/L (30,000/L) 的患者中，不應以淋巴球倍增時間做為定義治療適應症的唯一參數。此外，除 CLL/SLL 以外，會造成淋巴球增多症或淋巴結病變的因素 (例如感染) 都應排除。
e.對皮質類固醇或其他標準療法反應不佳的自體免疫性貧血及/或血小板低下
f.全身症狀，定義為有下列 1 項以上疾病相關症狀或徵象：
i.前 6 個月內，在非蓄意的情況下，體重降幅 ≥ 10%。
ii.顯著的疲累 (即無法工作或從事日常的活動)
iii.發燒 > 100.5 °F 或 38 °C 持續 ≥ 2 週，而且無其他遭受感染的證據
iv.夜間盜汗症狀持續 > 1 個月，而且無遭受感染的證據
4.美國東岸癌症研究合作小組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 體能狀態為 0、1 或 2
5.預期壽命 ≥ 6 個月
6.有充足的骨髓功能，定義如下：
a.嗜中性白血球絕對計數 (absolute neutrophil count，ANC) ≥ 1000/mm3 (允許使用生長因子)，然患有骨髓侵犯的患者 ANC 必須為 ≥ 750/mm3
b.血小板 ≥ 75,000/mm3 (可為輸血後)，然患有骨髓受 CLL 侵犯的患者血小板計數必須為 ≥ 50,000/mm3
7.患者必須有充足的器官功能，定義為：
a.肌酸酐清除率 ≥ 40 mL/分 (以 Cockcroft-Gault 公式估算，或以核醫掃描或 24 小時尿液收集測得)
b.天門冬胺酸轉胺酶 (AST)/血清麩胺酸草醋酸轉胺酶，以及丙胺酸轉胺酶 (ALT)/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 ≤ 2.5 × 正常值上限 (ULN)，除非由 CLL/SLL 引起
c.血清總膽紅素 < 3.0 × ULN (除非有記錄患有 Gilbert 氏症候群)
8.具有生育能力的女性患者，必須在第一劑試驗藥物前開始實施高度有效的避孕方法，持續整個試驗期間，並持續實施至最後一劑 BGB-3111 的 ≥ 90 天後、最後一劑 Bendamustine 的 3 個月後，或最後一劑 Rituximab 的 12 個月後，以較長者為準。這些方法包括下列：
a.和抑制排卵相關的複方 (含有雌激素和黃體素類 [Progestogen] 的) 荷爾蒙避孕法
i.口服、陰道內或經皮劑型
b.和抑制排卵有關之只含黃體素類的荷爾蒙避孕法
i.口服、注射、植入劑型
c.子宮內避孕器
d.子宮內荷爾蒙釋放系統
e.雙側輸卵管結紮
f.伴侶接受輸精管結紮
g.禁慾 (定義為在有試驗治療相關風險的全程中不與異性發生性行為，實施時間從施用第一劑試驗藥物前一天開始，持續整個試驗期間，並持續直到最後一劑 BGB-3111 的 ≥ 90 天後、最後一劑 Bendamustine 的 3 個月後，或者最後一劑 Rituximab 的 12 個月後，以較長者為準)。完全禁慾只有在符合病患平常即採行且偏好的生活型態時，才能做為一項避孕方法。週期性禁慾 (例如安全期、排卵、徵狀體溫、排卵後避孕法)、宣告在使用試驗藥品期間禁慾，以及體外射精，都不是可接受的避孕方法。
值得注意的是，屏障避孕法 (包括男用和女用保險套，無論是否併用殺精劑) 不視為高度有效的避孕方法，而且若使用此法，必須併用上述另一種可接受的方法。
9.男性患者若曾接受輸精管結紮，或者同意在試驗治療期間和最後一劑 BGB-3111 後 ≥ 90 天內，或最後一劑 Bendamustine 後 3 個月內 (以較長者為準)，以屏障避孕法併用上述其他方法，則符合受試資格。
10.能夠提供書面知情同意，而且可以理解並遵守本試驗的規定。

排除條件
每一位符合本試驗參加資格的患者，都不得符合下列任何排除條件：
1.先前曾接受全身性 CLL/SLL 治療 (除了 1 次放棄的療程，其長度 < 2 週且發生於隨機分配前 > 4 週)
2.已知患有前淋巴球白血病、有 Richter 氏轉型的病史，或目前疑似患有 Richter 氏轉型
3.具有臨床意義的心血管疾病，包括下列：
a.篩選前 6 個月內發生心肌梗塞
b.篩選前 3 個月內發生不穩定型心絞痛
c.患有紐約心臟學會第 III 或 IV 級鬱血性心臟衰竭
d.有罹患具臨床意義的心律不整 (例如持續性心室頻脈、心室顫動、扭轉式心室頻脈 [torsades de pointes]) 的病史
e.以 Fredericia 氏公式算出的 QTcF > 480 msec
f.有罹患 Mobitz 第二型第二級或第三級心臟傳導阻滯的病史，且未裝有永久性心律調節器
g.未受控制的高血壓，表現為篩選時有至少 2 次連續的血壓測量值顯示收縮壓 > 170 mm Hg 且舒張壓 > 105 mm Hg
4.過去 3 年內曾罹患惡性腫瘤，但已接受治癒性治療的基底或鱗狀細胞皮膚癌、淺層膀胱癌、或子宮頸原位癌或乳房原位癌為例外
5.有 A 型血友病、B 型血友病、von Willebrand 氏病等重度出血疾患的病史，或者有需要輸血或其他醫學介入措施之自發性出血的病史
6.施用第一劑試驗藥物前 6 個月內，有中風或顱內出血的病史
7.重度或失能性肺病
8.無法吞服膠囊，或者罹患會顯著影響胃腸功能的疾病，例如吸收不良症候群、胃或小腸切除、減重手術、有症狀的發炎性腸病，或腸道部分或完全阻塞
9.患有活動性真菌、細菌和/或病毒感染而需要接受全身性療法
10.已知白血病或淋巴瘤侵犯中樞神經系統
11.有潛在醫療狀況，經試驗主持人判定會使試驗藥物的施用有風險，或妨礙判讀毒性或不良事件
12.已知遭受人類免疫缺乏病毒(HIV) 感染，或血清學狀態顯示患有活動性 B 型或 C 型肝炎感染，如下所示：
a.有 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或 B 型肝炎核心抗體 (HBcAb)。體內有 HBcAb 但沒有 HBsAg 的患者，若其 B 型肝炎病毒 (HBV) DNA 為無法測得 (< 20 IU)，而且他們願意接受每月一次的 HBV 再活化監測，則符合受試資格。
b.有 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體。有 HCV 抗體的患者，若其 HCV RNA 為無法測得，則符合受試資格。
13.在施用第一劑試驗藥物前 4 週內曾接受重大手術
14.懷孕或正在哺乳的婦女
15.在施用第一劑試驗藥物前 35 天內曾接種活性疫苗
16.持續的酒精或藥物成癮
17.對 BGB-3111、Bendamustine、Rituximab 或試驗藥物中的任何其他成分過敏
18.需要以強效 CYP3A 抑制劑或誘導劑持續治療
19.同時參加另一項治療性臨床試驗