Lupus Nephritis

Primary -Safety: To assess the safety and tolerability of BMS 986165 in LN -Efficacy: To evaluate the efficacy of BMS 986165 compared with placebo with regard to proteinuria Secondary -Efficacy – To evaluate the efficacy of BMS 986165 with regard to measures of renal function and SLE activity

BMS-986165

BMS-986165

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主要:
• AE 和實驗室檢驗結果異常
• 第 24 週時達成 PRR，定義為 24 小時 UPCR 相較於基準期下降 ≥ 50%
次要:
• 第 24 週時達成 CRR，定義為下列兩項都符合：
�{ 24 小時 UPCR ≤ 0.7 mg/mg
�{ eGFR ≥ 60 mL/min 或相較於基準期下降 ≤ 20%
• 第 52 週時達成 CRR
• 第 24 週時達成 CRR + CS 劑量成功調降至 ≤ 7.5 mg/day
• 第 52 週時達成 CRR + CS 劑量成功調降至 ≤ 7.5 mg/day
• 第 52 週時達成 PRR

納入條件
您必須符合以下所有條件，才有資格參與本試驗：
1) 已簽署紙本知情同意書
a. 願意參加本試驗，且有能力提供知情同意
b. 願意且能夠完成所有試驗專屬程序及回診
2) 全身性紅斑性狼瘡 (Systemic Lupus Erythematosus，SLE)疾病特性
a. 符合全身性紅斑性狼瘡國際臨床聯合組織 (Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics，SLICC) 的 SLE 標準
b. 以腎臟組織切片在組織學上確診為活動性狼瘡腎炎 (lupus nephritis，LN) 國際腎臟醫學會/腎臟病理學會 (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society，ISN/RPS) 第 III 級 (A 或 A/C)、IV-S 級 (A 或 A/C) 或 IV-G 級 (A 或 A/C)；或是第V 級 (合併第 III 或 IV 級)：
a. 如果在篩選前 3 個月內完成組織切片，應將切片 (實際或數位化) 送至中央實驗室進行審查；如果無法送出切片，則將審查其結果的報告
b. 如果在篩選前 3 個月內尚未完成組織切片，而受試者符合所有其他資格條件，則將在試驗中進行組織切片
c. 尿蛋白/肌酸酐比 (urine protein/creatinine ratio，UPCR) ≥ 1.5 mg/mg，以 24 小時尿液檢體進行評估
3) SLE 藥物/併用藥物
a. 前瞻性受試者於篩選時可能已服用 MMF 長達 12 週 (但不超過 12 週)，而且除非受到毒性或耐受不良的限制，其建議目標劑量為 1.5至 2.0g/天 (最多 3.0 g/天)；在篩選時未服用 MMF 的合格受試者，則將在 A 部分中開始接受 MMF 治療
b. 如果受試者正服用血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑或抗瘧疾藥物，則在隨機分配前至少 4 週期間，劑量必須處於穩定狀態，而且預期在試驗期間不會有劑量上的變化
c. 其他免疫調節藥物或生物製劑的必要停藥期必須符合試驗計畫書所概述。如有特定藥物未列出，請向PRA醫療監督員詢問相關指引；停藥期通常為 4 週或 5 個半衰期 (以較長者為準)
4) 年齡和生育狀態
a. 篩選時年齡為 20 歲 (含) 到 75 歲 (含) 的男性和女性
b. 具有生育能力的女性 (women of childbearing potential，WOCBP) 在篩選時、A 部分第一劑 MMF 前 24 小時內以及 B 部分第一劑盲性試驗治療前，必須取得陰性血清或尿液驗孕結果 (β-人類絨毛膜促性腺激素最低靈敏度 25 IU/L 或等效單位)。
c. 女性不得正在哺餵母乳
d. MMF 的避孕要求較 BMS 986165 的避孕要求嚴格；因此，在整個試驗參與期間，以及最後一劑 MMF 或盲性試驗治療後的一段期間，必須遵照 MMF 的要求如下：
i. WOCBP：
a. 依 MMF 處方資訊，服用 MMF 的受試者必須在整個試驗期間採用可接受的避孕法，並在最後一劑 MMF 後至少 6 週期間繼續採用
b. 受試者必須了解到，MMF 可能會減弱口服避孕藥的效果，而必須使用額外的屏障避孕方法
ii. 與 WOCBP 有性生活的男性：
a. 受試者必須告訴任何及所有伴侶，他們參加試驗而需要在男性參與試驗期間以及接受最後一劑 MMF 後至少 90 天期間實施避孕
b. 依 MMF 處方資訊，服用 MMF 的男性受試者必須繼續採用有效的避孕法，而且在最後一劑 MMF 後至少 90 天期間不得捐贈精子

排除條件
符合下列任何條件的患者，將排除於本試驗參與之外：
1) 目標疾病
a. 單純 ISN/RPS 第 V 級膜性 LN
b. 篩選腎絲球過濾率估計值 (estimated glomerular filtration rate，eGFR；採用腎臟病飲食調整 [Modification of Diet in Renal Disease，MDRD] 公式算出) ≤30mL/分鐘/1.73m2
c. 在篩選前 12 個月內進行透析，或者預定在試驗收納後 6 個月內進行透析
d. 有腎臟移植的病史，或者預定在試驗期間進行移植
e. 末期腎病
f. SLE 以外的自體免疫疾病，但以下情形為例外：次發性修格連氏症候群 (Sjögren’s syndrome)、乳糜瀉及穩定橋本氏甲狀腺炎 (根據為正常的促甲狀腺素 [Thyroid Stimulating Hormone，TSH]，或者在篩選時 TSH 異常的情況下根據為正常的游離態 T4；TSH 異常且游離態 T4 異常的受試者將會予以排除，但經過與 PRA 醫療監督員討論之後，或許能夠在進行甲狀腺素補充療法調整之後至少 6 週接受重新篩選)
g. SLE 重疊症候群，例如混合型結締組織疾病或同時存在的硬皮症或類風濕性關節炎
h. 抗磷脂質症候群 (Antiphospholipid Syndrome，APS)：
a. 排除下列情形：
i. 如果在篩選前 12 個月內曾出現血栓事件或妊娠發病，確診為如札幌 (Sapporo) 分類標準所定義的 APS
ii. 有重大 APS 病史
b. 不排除下列情形：
i. 如果沒有血栓或妊娠發病的病史，不會排除篩選時抗磷脂抗體呈陽性結果的情形
ii. 如果受試者以適當的抗凝血療法 (Warfarin、低分子量肝素或較新的抗凝血劑) 維持，不會排除在篩選前超過 12 個月出現血栓事件的情形
iii. 如果受試者以低劑量阿斯匹靈 (Aspirin) 或等效藥物維持，不會排除在篩選前超過 12 個月曾妊娠發病的 APS 病史情形
i. 罹患活動性或不穩定的狼瘡神經精神表徵，包括但不限於不列顛群島狼瘡評估小組 (British Isles Lupus Assessment Group，BILAG) A 標準所定義的任何狀況；但罹患多發性單神經炎及多發性神經病變的受試者為例外，仍可在中央審查服務(CRS)核准下參加本試驗。
j. 受試者當前使用 Hydroxychloroquine 或 Chloroquine 且在篩選的 6 個月內有視網膜病變的證據，或者在篩選的一年內未接受眼科評估且將不會進行此項檢查，或者不願意或無法在參與試驗期間接受定期眼科檢查。
2) 其他醫療狀況和病史
a. 懷孕或正在哺乳的女性
b. 篩選收縮壓>150 mmHg 且/或舒張壓>90mmHg (根據間隔至少 5 分鐘的兩次讀數平均)；如果篩選時收縮壓為 150至170mmHg 且/或舒張壓為 90至100mmHg，受試者必須在試驗 A 部分期間進行處置，以使得隨機分配時血壓不會高於 150/90mmHg (根據間隔至少 5 分鐘測得的兩次讀數平均)
c. 篩選時身體質量指數 (Body mass index，BMI) ≥ 40 kg/m2
d. 有任何重大疾病/狀況、不穩定臨床狀況的證據，或是重度的惡化或未控制狀況 (如肝臟、血液、胃腸、內分泌、肺臟、免疫、精神或非 SLE 相關腎病) 的症狀或局部活動性感染/感染性疾病，經醫學判斷可能讓受試者在參加本試驗時處於不可接受的風險
e. 施用第一劑試驗治療前 30 天內曾接受任何重大手術，或預定於本試驗進行期間接受任何手術
f. 罹患癌症，或於篩選前 5 年內有罹患癌症或淋巴增生性疾病的病史 (經成功治療且在篩選回診前 1 年內無復發證據的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌為例外)
g. 患有紐約心臟學會 (New York Heart Association，NYHA) 第 III 或 IV 級鬱血性心臟衰竭，或任何最近發生導致 NYHA 第 III/IV 級症狀的心臟衰竭
h. 在篩選前 24 週內患有急性冠狀動脈症候群 (如心肌梗塞、不穩定型心絞痛)且/或有任何發生重大心血管疾病的病史
i. 在篩選回診前 1 年內曾發生嚴重血栓事件 (如肺栓塞、中風、深層靜脈血栓)
j. 當前或近期 (隨機分配前 3 個月內) 患有可能影響口服試驗治療吸收的胃腸疾病，包括接受胃腸手術
k. 患有 SLE 以外，經試驗主持人認定很可能在本試驗期間需要額外全身性糖皮質類固醇療法的疾病 (例如氣喘)
l. 非活動性 SLE 引起的重度、惡化或未控制的腎臟、肝臟、血液、胃部、肺部、心臟或腦部疾病
m. 需要在篩選前 52 週期間採用全身性皮質類固醇 (不會排除局部或吸入型皮質類固醇) 的共病狀況
n. 控制不良或晚期的糖尿病，以篩選時 ≥8.0% 的血紅素 A1c 或活動性糖尿病併發症 (如糖尿病腎病變) 為證據
o. 有表示重大不可逆的腎功能下降 (>50% 的腎小管間質纖維化或>50% 的腎絲球硬化) 之腎小管間質性變化程度證據
p. 與 SLE 無關的腎病，包括永久性非 SLE 相關膿尿或血尿 (如出血性膀胱炎)
q. 隨機分配前 4 週內曾發生大出血 (> 500 mL) 或輸血
r. 無法耐受口服藥物
s. 無法耐受靜脈穿刺及/或不適當的靜脈通路
t. 近期 (篩選前 6 個月內) 有物質依賴或濫用的狀況，如精神疾病診斷與統計手冊第四版 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV) 所定義
u. 有任何疾病或醫療狀況 (根據醫學意見)，會使受試者不適合參加本試驗，會干擾受試者安全或試驗結果之判讀，或者試驗主持人基於任何其他理由認為不適合
3) 過往和併用療法
a. 當前施用 MMF、胺基喹啉 (例如 Hydroxychloroquine) 或皮質類固醇以外的免疫抑制劑；請參閱試驗計畫書附錄 7 關於特定藥物的必要停藥時間 (如果先前接受 MMF 治療，則在 A 部分重新開始使用 MMF 前必須有一段至少為期 12 個月的排除期，或者在篩選前最多為 12 週)
b. 無法配合「禁用及/或限制治療」一節列出的限制事項和禁用治療
c. 先前曾暴露於第 2 型酪胺酸激酶 (tyrosine kinase 2，TYK2)或Janus 激酶 (Janus kinase，JAK)抑制劑
d. 先前曾暴露於 Anifrolumab、Rontalizumab、Sifalimumab、Ustekinumab 或干擾素 α Kinoid 疫苗
e. 在篩選前 52 週內施用 Rituximab
f. 在篩選前 24 週內施用 Cyclophosphamide、Belimumab 或靜脈注射型 (intravenous，IV) 免疫球蛋白
g. 在篩選前 24 週內曾接受血漿分離術
h. 在篩選前 4 週內施用口服或 IV Calcineurin 抑制劑 (如 Cyclosporine、Voclosporin、或 Tacrolimus)
i. 當前施用鴉片類藥物，除非符合下列所有條件：
a. 處方劑量在篩選前已穩定至少 4 週
b. 藥物並非以視需要 (as-needed) 的方式使用
c. 劑量預期將在試驗期間保持穩定
d. 經試驗主持人認定，受試者對鴉片類藥物的使用不會影響試驗計畫書專屬的療效和安全性評估
e. 劑量未超過每日 30mg 嗎啡之等效劑量
j. 當前或預期使用非類固醇抗發炎藥，除非獲得 PRA 醫療監督員核准 (整個試驗期間容許以不高於 325mg/天的穩定劑量使用阿斯匹靈)
k. 其他研究性製劑必須在篩選的至少 12 週或 5 個半衰期以前停用 (以較長者為準)
l. 使用已知與 MMF 有交互作用的併用藥物
4) 與可能感染有關的發現
a. 有活動性或潛伏性結核病 (tuberculosis，TB) 的證據，如下所述：
i. 有罹患活動性結核病的病史，不論是否完成合適的治療
ii. 經試驗主持人判定在篩選期間有活動性結核病的當前徵象或症狀
iii. 在篩選期間有胸部 X 光的紀錄 (或在篩選前 6 個月內胸部 X 光或電腦斷層 [computed tomography，CT] 掃描的結果)，而且有當前活動性或過去活動性結核病的證據
iv. 潛伏性結核病感染 (latent TB infection，LTBI) 定義為丙型干擾素釋放分析法 (IFN-gamma release assay，IGRA) 呈現陽性，於篩選時以 QuantiFERON®-TB Gold、QuantiFERON®-TB Gold Plus 或 T Spot®檢測或在沒有臨床表徵的情況下以其他診斷檢測取得；註：符合下列條件的受試者可能具有受試資格：(1) 目前沒有活動性結核病的徵象和症狀，以及 (2) 受試者在篩選前 5 年內已接受充分有紀錄的潛伏性結核病治療「或」依據當地指引已開始接受潛伏性結核病的預防性治療，經過 1 個月的治療後現在接受重新篩選。受試者必須同意完成當地建議的潛伏性結核病治療療程，才可繼續參加試驗
v. 篩選時不確定的丙型干擾素釋放分析法結果且沒有活動性結核病的徵象或症狀；註：篩選時丙型干擾素釋放分析法檢測結果不確定的受試者，必須重新檢測以確認。如果獲得 PRA 醫療監督員核准，可在當地進行重複檢測，該檢測可採用不同類型的 IGRA 分析法。如果第二次結果再次為不確定，則該受試者將排除於本試驗之外。如果第二次結果為陽性，則應將該受試者視為患有潛伏性結核病予以治療。如果第二次結果為陰性，則若該受試者未符合其他結核病的排除條件，即可能具有受試資格。
[請注意，如果肺結核檢測結果為陽性或偽陽性，將依照當地規定通報臺灣疾病管制署。]
b. 篩選時有下列 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus，HBV)、C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus，HCV) 或人類免疫不全病毒 (human immunodeficiency virus，HIV) 的血清學結果：
i. 有 HBV 的證據，定義為以下任一項：
i. 陽性 B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen，HBsAg)
ii. HBV 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid，DNA) 存在
iii. 抗 B 型肝炎核心抗體 (anti-hepatitis B core antibody，anti-HBc) 呈陽性，並未同時有陽性 B 型肝炎表面抗體 (hepatitis B surface antibody，anti-HBs)
ii. 有 HCV 的證據，定義為下列兩者：
i. 對 HCV 的抗體呈陽性
ii. HCV 的確認性檢測 (聚合酶連鎖反應) 呈陽性結果
iii. 對 HIV-1 或 HIV-2 的抗體呈陽性
[如果您的 HIV 檢測結果為陽性 (包含偽陽性)，試驗醫院及試驗醫師將提供您後續就醫轉介或諮詢，且將依法通報主管機關。]
c. 目前正接受療法治療慢性感染 (例如肺囊蟲、巨細胞病毒、單純皰疹、帶狀皰疹、侵入性細菌或真菌感染，或非典型分枝桿菌)
d. 有任何先天性或後天性免疫缺陷的病史
e. 已知患有活動性感染，或隨機分配前 30 天內發生需要住院或以腸道外 (肌肉注射或 IV) 抗微生物藥劑 (如抗生素、抗病毒藥劑、抗真菌藥劑或抗寄生蟲藥劑) 治療的任何重大感染事件，或隨機分配前 2 週內完成口服抗微生物藥劑的治療
f. 篩選前 90 天內曾接種活性疫苗，或是篩選前 30 天內曾接種去活性疫苗；流行性感冒和肺炎鏈球菌疫苗可在試驗期間任何時候接種，但尚不清楚 BMS 986165 對疫苗療效反應的影響；治療期間或施用最後一劑盲性試驗治療後 2 個月內不得使用活性疫苗，而任何其他去活性疫苗 (如破傷風等) 在治療期間都應遵照當地指引使用
5) 身體檢查及實驗室檢驗結果
a. 有器官功能不全的證據或在身體檢查、生命徵象或臨床實驗室測定上，超出與目標族群正常範圍相符的任何臨床顯著偏差
b. 在篩選胸部 X 光檢查或心電圖 (ECG) 上有具臨床意義的異常 (除非由 SLE 引起)
c. 篩選實驗室檢驗結果有具臨床意義的異常，包括下列各項：
i. 陽性直接抗球蛋白檢驗結果，以及溶血證據
ii. 血清丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase，ALT) > 2 倍正常值上限 (upper limit of normal，ULN)，除非明確與 SLE 有關
iii. 血清天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase，AST) > 2 倍 ULN，除非明確與 SLE 有關
iv. 血清總膽紅素> 1.5 倍 ULN，除非明確與 SLE 有關或紀錄顯示患有 Gilbert 氏症候群
v. 血紅素<8g/dL (80g/L)
vi. eGFR (MDRD 公式) ≤30mL/min/1.73m2
vii. 嗜中性白血球絕對計數 (Absolute neutrophil count，ANC) <1.2×103/µL (1.2×109/L)
viii. 血小板計數<50×103/µL (50×109/L)
ix. 游離態 T4 異常：如果受試者在篩選時有異常的 TSH (相對於實驗室參考範圍)，則會評估游離態 T4。游離態 T4 異常者，除非先前有甲狀腺疾患的診斷且當下正在接受甲狀腺補充療法，否則將被排除；這些受試者在調整甲狀腺素補充療法至少 6 週後，可能重新接受篩選。這類案例應與 PRA 醫療監督員討論。
d. 有任何其他重大的實驗室檢驗或其他異常，經試驗主持人判定可能在試驗期間為受試者帶來無法接受的風險
6) 過敏和不良藥物反應
a. 有任何重大藥物過敏 (例如全身性過敏或肝毒性) 的病史
7) 其他排除條件
a. 非自願監禁，例如入監 (註：在某些特定情況下，已入監之人可能被納入試驗中，或獲得許可繼續擔任受試者；適用嚴格條件，且必須取得 BMS 核准)
b. 為了治療精神或生理疾病 (例如感染性疾病) 而受到強制拘留
c. 無法配合試驗計畫書的規定