計劃書編號AP24534-14-203
試驗已結束
2015-10-01 - 2024-12-31
Phase II
召募中1
一項Ponatinib用於抗藥性慢性期慢性骨髓性白血病患者以確定一組劑量範圍的療效及安全性特性的隨機分配、開放標記的第2期試驗
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試驗申請者
保瑞爾生技股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
保瑞爾生技股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/04/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
曾接受至少兩種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療法且對治療表現出抗藥性或具有T315I 突變的慢性期慢性骨髓性白血病（CP-CML）患者
試驗目的
主要目的：
以12個月≤1%BCR-ABL1IS的測量值，找出ponatinib在3個不同的初始給藥劑量（每日45mg、30mg、15mg）對慢性期慢性骨髓性白血病（CP-CML）並對曾接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療法有抗藥性或具有T315I 突變的患者之療效的特徵。
次要目的：
•了解12和24個月時的主要分子學反應（MMR）發生率，以及12個月時的主要細胞遺傳學反應（MCyR)
•評估主要分子學反應（MMR）的期間
•找出動脈閉塞事件（AOEs）、靜脈栓塞事件（VTEs）、不良事件（AEs）及嚴重不良事件（SAEs）發生率之特徵。
•評估3個不同組別初始給藥劑量間安全性之區別，特別是動脈閉塞事件（AOEs）、靜脈栓塞事件（VTEs）。
•找出在藥物動力學（PK）參數與某些安全性和療效評量之間，曝露反應和曝露毒性的關係之特徵。
藥品名稱
Iclusig®
主成份
Ponatinib
劑型
116
劑量
10mg
評估指標
主要評估指標：
每個初始給藥劑量組別12 個月的≤ 1% BCR - ABL1IS。
次要評估指標：
• 分子反應率：12 和24 個月的主要分子學反應（MMR）
• 細胞遺傳學反應率：12 個月時的主要細胞遺傳學反應（MCyR）
• 主要分子學反應（MMR）期間
• 安全性
a. 每個初始給藥劑量組別的動脈閉塞事件（AOEs）和靜脈栓塞事件（VTEs）發生率
b. 每個初始給藥劑量組別的不良事件（AEs）發生率
c. 每個初始給藥劑量組別的嚴重不良事件（SAEs）發生率
• 在穩定狀態下，曝露反應和曝露毒性的曲線下面積（AUC）和最大血漿濃度（Cmax）對療效結果（包括≤ 1% BCR - ABL1IS、McyR 和 MMR）和安全性結果（包括動脈閉塞事件（AOEs）和靜脈栓塞事件（VTEs））的影響之關係
其他次要評估指標：
• 細胞遺傳學反應率：第12 個月的CCyR
• 分子反應率：3 個月間隔期期間及期滿時的MR4 及MR4.5 和3 個月的MR1（≤ 10% BCR - ABL1IS）
• 血液學反應率：3 個月時完全血液學反應（CHR）
• 耐受性：
a. 每個給藥劑量組別，由不良事件（AEs）導致之停藥率
b. 每個給藥劑量組別，不良事件造成的劑量減少
c. 每個給藥劑量組別，劑量的中斷
• 反應持續時間：
a. 12 個月的≤ 1% BCR - ABL1IS 比率，以及6 個月、18 個月、24 個月和第6 個月、第18 個月、第24 個月的≤ 1% BCR - ABL1IS比率
b. 6 和18 個月以及第6 個月和第18 個月；12 和24 個月的主要分子學反應（MMR）
• 有反應的患者之反應持續時間
• 反應所需時間
• 發展到加速期（AP-）或急性期（BP-）CML 之惡化率
• PFS
• OS
探索性評估指標：
• 腫瘤細胞和血漿生物標記與ponatinib 的療效及安全性之相關性
• 使用 EuroQol（EQ）-5D-5L 及Functional Assessment of Cancer Therapy–Leukemia（FACT-Leu）評估生活品質（QoL）及健康結果
每個初始給藥劑量組別12 個月的≤ 1% BCR - ABL1IS。
次要評估指標：
• 分子反應率：12 和24 個月的主要分子學反應（MMR）
• 細胞遺傳學反應率：12 個月時的主要細胞遺傳學反應（MCyR）
• 主要分子學反應（MMR）期間
• 安全性
a. 每個初始給藥劑量組別的動脈閉塞事件（AOEs）和靜脈栓塞事件（VTEs）發生率
b. 每個初始給藥劑量組別的不良事件（AEs）發生率
c. 每個初始給藥劑量組別的嚴重不良事件（SAEs）發生率
• 在穩定狀態下，曝露反應和曝露毒性的曲線下面積（AUC）和最大血漿濃度（Cmax）對療效結果（包括≤ 1% BCR - ABL1IS、McyR 和 MMR）和安全性結果（包括動脈閉塞事件（AOEs）和靜脈栓塞事件（VTEs））的影響之關係
其他次要評估指標：
• 細胞遺傳學反應率：第12 個月的CCyR
• 分子反應率：3 個月間隔期期間及期滿時的MR4 及MR4.5 和3 個月的MR1（≤ 10% BCR - ABL1IS）
• 血液學反應率：3 個月時完全血液學反應（CHR）
• 耐受性：
a. 每個給藥劑量組別，由不良事件（AEs）導致之停藥率
b. 每個給藥劑量組別，不良事件造成的劑量減少
c. 每個給藥劑量組別，劑量的中斷
• 反應持續時間：
a. 12 個月的≤ 1% BCR - ABL1IS 比率，以及6 個月、18 個月、24 個月和第6 個月、第18 個月、第24 個月的≤ 1% BCR - ABL1IS比率
b. 6 和18 個月以及第6 個月和第18 個月；12 和24 個月的主要分子學反應（MMR）
• 有反應的患者之反應持續時間
• 反應所需時間
• 發展到加速期（AP-）或急性期（BP-）CML 之惡化率
• PFS
• OS
探索性評估指標：
• 腫瘤細胞和血漿生物標記與ponatinib 的療效及安全性之相關性
• 使用 EuroQol（EQ）-5D-5L 及Functional Assessment of Cancer Therapy–Leukemia（FACT-Leu）評估生活品質（QoL）及健康結果
主要納入條件
納入條件
患者必須符合下列所有條件方能參與本試驗。
1. 患有慢性期慢性骨髓性白血病（CP-CML）、曾接受至少2 種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療法且曾對治療表現出抗藥性。
或
曾有資料顯示在接受任何數量的TKI 後具T315I 突變。
a. 慢性骨髓性白血病（CML）之診斷將根據標準的血液病理學和細胞遺傳學條件；慢性期慢性骨髓性白血病（CP-CML）的定義如下：
i 骨髓中的芽細胞< 15%
ii 骨髓中的芽細胞加前骨髓細胞< 30%
iii 周邊血液中的嗜鹼性白血球< 20%
iv 血小板 ≥ 100 × 109/L（≥ 100,000/mm3）
v 除肝脾腫大之外，無骨髓外疾病之證據。
vi 過去並無 AP- 或 BP-CML 之診斷
b. 篩選時的細胞遺傳學評估必須以t(9; 22) 費城染色體的存在，證明BCR-ABL1 基因融合
i 變異易位只有在其使用常規細胞遺傳學技術可被評估為細胞遺傳學反應時，才被允許
c. 對先前的TKI 治療有抗藥性的定義如下（患者必須符合至少一項條件）：
i 先前的TKI 治療開始後三個月：無細胞遺傳學反應（> 95% Ph+）或未能達到CHR或出現新突變
ii 先前的 TKI 治療開始後六個月：BCR - ABL1IS > 10% 和/或Ph+ >65% 或出現新突變
iii 先前的 TKI 治療開始後十二個月：BCR - ABL1IS > 10% 和/或Ph+ >35% 或出現新突變。
iv 先前的 TKI 治療開始後的任何時間：發生新的BCR - ABL1 激酶區域突變
v 先前的 TKI 治療開始後的任何時間：發生新的簇群進化
vi 先前的 TKI 治療開始後的任何時間：連續兩次檢驗的CHR或CCyR 減少或 MMR 確認減少，其中一次BCR - ABL1IS的轉錄濃度≧ 1%或出現新突變
d. 依據即時聚合酶鏈鎖反應顯示> 1% of BCR - ABL1IS
【註：上述條件改編自Baccarani 等人，2013。】
2. 年齡 ≥ 18 歲。
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）的體能狀態為0、1、或2。
4. 具有足夠的腎功能（根據下列條件定義）：
a. 血清肌酸酐≤ 1.5 × 該機構的正常值上限（ULN）
b. 肌酸酐廓清率估計值≥ 30 mL/min （Cockcroft-Gault 公式）
5. 具有足夠的肝功能（根據以下條件定義）：
a. 血清總膽紅素≤ 1.5 × ULN（因吉伯特氏症候群導致無法達標者除外）。
b. 丙胺酸轉胺酶（ALT）≤ 2.5 × ULN，或≤ 5 × ULN（如果肝臟白血病浸潤存在）
c. 天門冬胺酸轉胺酶（AST）≤ 2.5 × ULN，或≤ 5 × ULN（如果肝臟白血病浸潤存在）
6. 具有正常的胰臟功能（根據下列條件定義）：
a. 血清脂肪酶和澱粉酶≤ 1.5 × ULN
7. 篩選時的心電圖（ECG）評估，有正常的修正後QT 區間（Frederica）（ QTcF），定義為男性QTcF ≤ 450 ms 或女性QTcF ≤ 470 ms。
8. 納入前，有書面記錄的妊娠檢測呈陰性結果（適用於有生育能力的女性）。
9. 同意從隨機分組至結束治療後至少4個月與性伴侶使用高度有效的避孕方法（針對有生育能力的女性和男性病人）。
10. 提供書面知情同意。
11. 願意且能夠遵照約定時間進行返診和試驗程序。
12. 之前癌症治療的毒性已恢復至NCI CTCAE v 4.0 ≤ 1 級。
如果患者符合下列任何排除條件，則不得參與本試驗。
1. 接受試驗藥物之前，在過去兩週內或在藥物的6個半衰期內（以較長者為準）使用任何已核准的TKIs 或試驗性藥物。
2. 在 14 天之內接受過干擾素(interferon)、代謝拮抗劑(cytarabine) 或免疫療法；或在接受第一劑ponatinib 前的28 天內，接受過任何其他的細胞毒性化療、放射療法，或其他試驗性治療，或者尚未從之前所用藥物引起的不良事件（脫髮除外）恢復（> 1 級，美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準[NCI CTCAE]，V4.0）。
3. 在接受第一劑ponatinib 前的< 60 天，曾接受過自體或異體幹細胞移植（SCT）；有證據顯示有進行中的移植物抗宿主病（GVHD）或需要接受免疫抑制療法的GVHD。
4. 正考慮在納入後的6 至12 個月內接受造血幹細胞移植（HSCT）（註：本試驗不會使用ponatinib 作為HSCT 的過渡治療）。
5. 正在服用已知有多形性心搏過速風險的藥物。
6. 以前接受過ponatinib 治療。
7. 有經細胞學或病理學證實的活動性中樞神經系統（CNS）疾病；如果沒有臨床上的中樞神經系統（CNS）疾病，則無需做腰椎穿刺。如果中樞神經系統疾病的排除有文件證明腰椎穿刺是陰性的，則中樞神經系統的病史本身並不會構成排除條件。
8. 有具有臨床意義、未得到控制或活性的心血管疾病，具體包含但不限於：
a. 任何心肌梗塞（MI）、不穩定心絞痛、腦血管意外或短暫性腦缺血發作（TIA）的病史
b. 任何周邊血管梗塞，包括臟器梗塞的病史
c. 任何血管重建手術，包括放置支架
d. 在納入前6 個月內，患有充血性心臟衰竭（CHF）（紐約心臟醫學會[NYHA] III 級或IV級），或者在納入前6 個月內，按照本地機構的標準，左心室射出率（LVEF）小於正常值下限
e. 有臨床意義的（由主治醫師確診）心房心律不整病史或任何心室心律不整的病史
f. 在納入前6 個月內，有靜脈血栓，包括深層靜脈血栓或肺栓塞
9. 有未得到控制的高血壓（即：舒張壓（DBP）>90 mmHg；收縮壓（SBP）>150 mmHg）。有高血壓的患者應在進入試驗時接受治療，以確保血壓控制。應與醫療監測員討論需要3 種或更多種降血壓藥物的患者。
10. 有控制不佳的糖尿病（定義為HbA1c 值>7.5％）。已存在但控制良好的糖尿病患者不在排除之列。
11. 有顯著意義的出血性疾病但與CML 無關。
12. 有酗酒史。
13. 在試驗納入前的1 年內，有急性胰臟炎，或有慢性胰臟炎病史。
14. 患有吸收不良症候群或其他可能影響試驗藥物口服吸收的胃腸道疾病。
15. 另有惡性腫瘤病史（不包括子宮頸原位癌、基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌）；例外情況是，患者無癌症復發至少5 年，而且試驗主持人認為該惡性腫瘤的復發風險很低。
16. 已懷孕期或正在哺乳。
17. 在第一劑 ponatinib 之前的14 天內，接受過大手術（植入導管或骨髓切片等小型手術除外）。
18. 有需要使用靜脈抗生素治療的活動性感染。
19. 有已知的人類免疫缺陷病毒感染病史；沒有之前的記錄或者沒有已知病史，無需進行檢測。
20. 有任何病症或疾病使得試驗主持人認為會危及患者安全或干擾試驗藥物之評估。
21. 對ponatinib活性物質或其在14.7.1部份列出的任何非活性成份過敏。
患者必須符合下列所有條件方能參與本試驗。
1. 患有慢性期慢性骨髓性白血病（CP-CML）、曾接受至少2 種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療法且曾對治療表現出抗藥性。
或
曾有資料顯示在接受任何數量的TKI 後具T315I 突變。
a. 慢性骨髓性白血病（CML）之診斷將根據標準的血液病理學和細胞遺傳學條件；慢性期慢性骨髓性白血病（CP-CML）的定義如下：
i 骨髓中的芽細胞< 15%
ii 骨髓中的芽細胞加前骨髓細胞< 30%
iii 周邊血液中的嗜鹼性白血球< 20%
iv 血小板 ≥ 100 × 109/L（≥ 100,000/mm3）
v 除肝脾腫大之外，無骨髓外疾病之證據。
vi 過去並無 AP- 或 BP-CML 之診斷
b. 篩選時的細胞遺傳學評估必須以t(9; 22) 費城染色體的存在，證明BCR-ABL1 基因融合
i 變異易位只有在其使用常規細胞遺傳學技術可被評估為細胞遺傳學反應時，才被允許
c. 對先前的TKI 治療有抗藥性的定義如下（患者必須符合至少一項條件）：
i 先前的TKI 治療開始後三個月：無細胞遺傳學反應（> 95% Ph+）或未能達到CHR或出現新突變
ii 先前的 TKI 治療開始後六個月：BCR - ABL1IS > 10% 和/或Ph+ >65% 或出現新突變
iii 先前的 TKI 治療開始後十二個月：BCR - ABL1IS > 10% 和/或Ph+ >35% 或出現新突變。
iv 先前的 TKI 治療開始後的任何時間：發生新的BCR - ABL1 激酶區域突變
v 先前的 TKI 治療開始後的任何時間：發生新的簇群進化
vi 先前的 TKI 治療開始後的任何時間：連續兩次檢驗的CHR或CCyR 減少或 MMR 確認減少，其中一次BCR - ABL1IS的轉錄濃度≧ 1%或出現新突變
d. 依據即時聚合酶鏈鎖反應顯示> 1% of BCR - ABL1IS
【註：上述條件改編自Baccarani 等人，2013。】
2. 年齡 ≥ 18 歲。
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）的體能狀態為0、1、或2。
4. 具有足夠的腎功能（根據下列條件定義）：
a. 血清肌酸酐≤ 1.5 × 該機構的正常值上限（ULN）
b. 肌酸酐廓清率估計值≥ 30 mL/min （Cockcroft-Gault 公式）
5. 具有足夠的肝功能（根據以下條件定義）：
a. 血清總膽紅素≤ 1.5 × ULN（因吉伯特氏症候群導致無法達標者除外）。
b. 丙胺酸轉胺酶（ALT）≤ 2.5 × ULN，或≤ 5 × ULN（如果肝臟白血病浸潤存在）
c. 天門冬胺酸轉胺酶（AST）≤ 2.5 × ULN，或≤ 5 × ULN（如果肝臟白血病浸潤存在）
6. 具有正常的胰臟功能（根據下列條件定義）：
a. 血清脂肪酶和澱粉酶≤ 1.5 × ULN
7. 篩選時的心電圖（ECG）評估，有正常的修正後QT 區間（Frederica）（ QTcF），定義為男性QTcF ≤ 450 ms 或女性QTcF ≤ 470 ms。
8. 納入前，有書面記錄的妊娠檢測呈陰性結果（適用於有生育能力的女性）。
9. 同意從隨機分組至結束治療後至少4個月與性伴侶使用高度有效的避孕方法（針對有生育能力的女性和男性病人）。
10. 提供書面知情同意。
11. 願意且能夠遵照約定時間進行返診和試驗程序。
12. 之前癌症治療的毒性已恢復至NCI CTCAE v 4.0 ≤ 1 級。
如果患者符合下列任何排除條件，則不得參與本試驗。
1. 接受試驗藥物之前，在過去兩週內或在藥物的6個半衰期內（以較長者為準）使用任何已核准的TKIs 或試驗性藥物。
2. 在 14 天之內接受過干擾素(interferon)、代謝拮抗劑(cytarabine) 或免疫療法；或在接受第一劑ponatinib 前的28 天內，接受過任何其他的細胞毒性化療、放射療法，或其他試驗性治療，或者尚未從之前所用藥物引起的不良事件（脫髮除外）恢復（> 1 級，美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準[NCI CTCAE]，V4.0）。
3. 在接受第一劑ponatinib 前的< 60 天，曾接受過自體或異體幹細胞移植（SCT）；有證據顯示有進行中的移植物抗宿主病（GVHD）或需要接受免疫抑制療法的GVHD。
4. 正考慮在納入後的6 至12 個月內接受造血幹細胞移植（HSCT）（註：本試驗不會使用ponatinib 作為HSCT 的過渡治療）。
5. 正在服用已知有多形性心搏過速風險的藥物。
6. 以前接受過ponatinib 治療。
7. 有經細胞學或病理學證實的活動性中樞神經系統（CNS）疾病；如果沒有臨床上的中樞神經系統（CNS）疾病，則無需做腰椎穿刺。如果中樞神經系統疾病的排除有文件證明腰椎穿刺是陰性的，則中樞神經系統的病史本身並不會構成排除條件。
8. 有具有臨床意義、未得到控制或活性的心血管疾病，具體包含但不限於：
a. 任何心肌梗塞（MI）、不穩定心絞痛、腦血管意外或短暫性腦缺血發作（TIA）的病史
b. 任何周邊血管梗塞，包括臟器梗塞的病史
c. 任何血管重建手術，包括放置支架
d. 在納入前6 個月內，患有充血性心臟衰竭（CHF）（紐約心臟醫學會[NYHA] III 級或IV級），或者在納入前6 個月內，按照本地機構的標準，左心室射出率（LVEF）小於正常值下限
e. 有臨床意義的（由主治醫師確診）心房心律不整病史或任何心室心律不整的病史
f. 在納入前6 個月內，有靜脈血栓，包括深層靜脈血栓或肺栓塞
9. 有未得到控制的高血壓（即：舒張壓（DBP）>90 mmHg；收縮壓（SBP）>150 mmHg）。有高血壓的患者應在進入試驗時接受治療，以確保血壓控制。應與醫療監測員討論需要3 種或更多種降血壓藥物的患者。
10. 有控制不佳的糖尿病（定義為HbA1c 值>7.5％）。已存在但控制良好的糖尿病患者不在排除之列。
11. 有顯著意義的出血性疾病但與CML 無關。
12. 有酗酒史。
13. 在試驗納入前的1 年內，有急性胰臟炎，或有慢性胰臟炎病史。
14. 患有吸收不良症候群或其他可能影響試驗藥物口服吸收的胃腸道疾病。
15. 另有惡性腫瘤病史（不包括子宮頸原位癌、基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌）；例外情況是，患者無癌症復發至少5 年，而且試驗主持人認為該惡性腫瘤的復發風險很低。
16. 已懷孕期或正在哺乳。
17. 在第一劑 ponatinib 之前的14 天內，接受過大手術（植入導管或骨髓切片等小型手術除外）。
18. 有需要使用靜脈抗生素治療的活動性感染。
19. 有已知的人類免疫缺陷病毒感染病史；沒有之前的記錄或者沒有已知病史，無需進行檢測。
20. 有任何病症或疾病使得試驗主持人認為會危及患者安全或干擾試驗藥物之評估。
21. 對ponatinib活性物質或其在14.7.1部份列出的任何非活性成份過敏。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
12 人
-
全球人數
276 人
