計劃書編號XL184-203
2009-07-01 - 2011-07-31
Phase II
終止收納3
A Randomized Discontinuation Study of XL184 in Subjects with Advanced Solid Tumors
-
試驗申請者
保瑞爾生技股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Exelixis Inc.
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 停止召募
適應症
晚期實質腫瘤受試者(胰臟腺癌、非雄性素依賴型前列腺癌、肝細胞癌、胃或胃與食道接合處的腺癌、黑色素瘤、小細胞肺癌、上皮卵巢癌原發性腹膜癌或輸卵管癌、乳癌、非小細胞肺癌)
試驗目的
試驗之主要目標：
• 針對晚期實質腫瘤受試者評估XL184治療的效果。
試驗之次要目標：
• 針對晚期實質腫瘤受試者評估XL184治療的安全性與耐受性。
• 分析疾病相關基因或蛋白質（如MET及下游訊號分子）的路徑缺損與臨床結果的關聯性。
• 進一步探討XL184的藥物動力學與藥效學的參數。
試驗之探索性目標：
• 確認與XL184活性相關的替代生物標記。
藥品名稱
XL184
主成份
Cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid [4-(6,7-dimethoxy-quinolin-4-
劑型
Capsule
劑量
19.7mg, 50mg, 60mg
評估指標
1. 安全性評估包括：不良事件、生命跡象、心電圖、實驗室檢驗與併用藥物的評估。試驗主持人將評估不良事件的嚴重性、嚴重度等級與試驗治療的相關性。嚴重度等級將依美國國家癌症機構(NCI)CTCAE v3.0的定義進行評估。
2. 腫瘤反應將依據mRECIST（Therasse et al. 2000）來評估。受試者將分別在第一劑XL184使用前28天內與第一劑XL184使用後每6週（± 4 天以核磁共振攝影、電腦斷層攝影及／或骨骼掃描（前列腺癌的受試者）進行評估，直到依mRECIST評估為PD時為止，即使試驗治療已經結束亦同。腫瘤反應為PR或CR的受試者將在第一次測得反應後約28天（但不晚於28天）進行確認。
3. 除非未取得當地主管機關核准，我們將會收集所有受試者之PK檢體。PK檢體的收集將按試驗導入期與隨機分配期的週數(W)與日數(D)，依附件C所述之時程表進行。
4. 除非未取得當地主管機關核准，我們將會收集所有受試者的血漿檢體，依據藥物藥效學之生物標記（如sMET、HGF、VEGF-A、PlGF、sVEGFR2）進行探索性試驗或疾病特定指標來分析XL184作用機轉，。藥物藥效學血漿檢體將依據附件C所述之時程表收集。
5. 除SCLC族群外，加入試驗的受試者一定要有腫瘤樣本，除非未取得當地主管機關核准（包括人體試驗委員會IRB）。我們將分析腫瘤樣本，以評估可能與XL184藥效標的有關的訊號路徑缺損，以及可能的逃脫機轉（escape mechanisms）。
我們將於篩選時或在服用第一劑XL184前與第6週（± 4 天）結束時隨機(optional)收集成對的腫瘤檢體，以與第一次放射線影像之腫瘤評估時間一致。
6. 除非未取得當地主管機關核准，我們將會在W1D1給試驗藥物前收集血液檢體，以進行基因型／單一核苷酸多型性分析，評估基因變異度與XL184之安全性、耐受性或療效反應之關聯性。
2. 腫瘤反應將依據mRECIST（Therasse et al. 2000）來評估。受試者將分別在第一劑XL184使用前28天內與第一劑XL184使用後每6週（± 4 天以核磁共振攝影、電腦斷層攝影及／或骨骼掃描（前列腺癌的受試者）進行評估，直到依mRECIST評估為PD時為止，即使試驗治療已經結束亦同。腫瘤反應為PR或CR的受試者將在第一次測得反應後約28天（但不晚於28天）進行確認。
3. 除非未取得當地主管機關核准，我們將會收集所有受試者之PK檢體。PK檢體的收集將按試驗導入期與隨機分配期的週數(W)與日數(D)，依附件C所述之時程表進行。
4. 除非未取得當地主管機關核准，我們將會收集所有受試者的血漿檢體，依據藥物藥效學之生物標記（如sMET、HGF、VEGF-A、PlGF、sVEGFR2）進行探索性試驗或疾病特定指標來分析XL184作用機轉，。藥物藥效學血漿檢體將依據附件C所述之時程表收集。
5. 除SCLC族群外，加入試驗的受試者一定要有腫瘤樣本，除非未取得當地主管機關核准（包括人體試驗委員會IRB）。我們將分析腫瘤樣本，以評估可能與XL184藥效標的有關的訊號路徑缺損，以及可能的逃脫機轉（escape mechanisms）。
我們將於篩選時或在服用第一劑XL184前與第6週（± 4 天）結束時隨機(optional)收集成對的腫瘤檢體，以與第一次放射線影像之腫瘤評估時間一致。
6. 除非未取得當地主管機關核准，我們將會在W1D1給試驗藥物前收集血液檢體，以進行基因型／單一核苷酸多型性分析，評估基因變異度與XL184之安全性、耐受性或療效反應之關聯性。
主要納入條件
納入條件：
1. 病理或放射影像確認診斷之晚期、復發、或轉移之實質腫瘤的受試者，且限僅接受過下列治療者（前置性、輔助性與荷爾蒙療法除外）：
接受過單次或尚未接受過標準治療之適應症：
A. 胰臟腺癌，排除神經內分泌腫瘤。
B. 非雄性激素依賴型前列腺癌。在開始使用第一劑XL184前，受試者已停止抗雄性素flutamide與megestrol acetate治療至少4週，使用bicalutamide或nilutamide者則必須停止治療6週。註：受試者可接受過一次化學治療。
C. 肝細胞癌，藉由粗針核心切片診斷確認，或適當的影像技術(CT/MRI)，包括血管攝影診斷確認，且受試者有肝硬化及／或慢性病毒性B型或C型肝炎與血清AFP值≥ 400 ng/mL。
D. 胃或胃與食道接合處的腺癌，排除類癌(carcinoids)。
接受過二次標準治療之適應症：
E. 黑色素瘤，屬下列次類型之一者：皮膚、黏膜、葡萄膜黑色素瘤（受試者可接受過免疫療法及／或化學療法）
F. 小細胞肺癌；所有組織學次類型皆可。
G. 上皮卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌。病患目前需有可測量的疾病，其初次復發則需發生於停止鉑金類藥品治療後12個月內，或者於初次化療後，疾病持續的受試者。
接受過三次標準治療之適應症：
H. 乳癌，屬下列次類型之一者：雌激素受體陽性乳癌，或任何荷爾蒙受體之發炎性乳癌。在開始使用第一劑之XL184前，受試者已停止fulvestrant治療至少4週，其他內分泌治療至少2週。
I. 非小細胞肺癌；所有組織學次類型皆可。
J. 上皮卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌。病患目前須有可測量的疾病，其初次復發發生於停止鉑金類藥品治療後12個月以上。
2. 篩選時，有電腦斷層攝影（CT）、核磁共振攝影（MRI）、骨骼掃描或X-光影像資料，而依mRECIST準則判斷為疾病惡化之受試者。
3. 至少有一顆可測量的腫瘤（依mRECIST準則判讀電腦斷層攝影(CT)、核磁共振攝影(MRI)資料及／或骨骼掃描決定），且其位置不在之前放射線治療範圍內的受試者。
4. 之前治療的副作用已完全恢復或恢復至CTCAE ≤ Grade 1，但禿頭、指甲變化與其他無臨床意義之不良事件除外。
5. 簽署同意書時，受試者年齡≥ 18歲。
6. 既存的腫瘤檢體（未染色的部份、蠟塊或冷凍腫瘤檢體）已申請運送至核心實驗室，除非當地主管機關（包括倫理試驗委員會）禁止。或者，亦可取新的切片檢體。註：小細胞腺癌(SCLC)受試者除外。
7. 美國東岸癌症臨床試驗合作組織（ECOG）行為能力分數為0或1的受試者。
8. 受試者之器官與骨髓功能如下：
A. 絕對嗜中性白血球（ANC）≥ 1500/mm3。
B. 血小板 ≥ 100,000/mm3。註：若為HCC受試者，血小板 ≥ 60,000/mm3。
C. 血紅素 ≥ 9 g/dL。
D. 總膽紅素 ≤ 1.5倍正常上限值。
E. 血清白蛋白 > 2.8 g/dL。
F. 血清肌酐酸 ≤ 1.5倍正常上限值，或肌酐酸擴清率≥60 mL/min，或腎絲球過濾率(GFR) > 40 ml/min。
依Cockcroft and Gault公式計算腎絲球過濾率(GFR)：
男性：GFR = CrCl (ml/min) = (140 – 年紀) × 體重 (kg)/( 血清肌酐酸× 72)
女性：上述公式計算值 × 0.85
G. 胺基丙酸酸轉胺酶（ALT）與天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 2.5倍正常上限值（若肝臟未受侵犯），或≤ 5倍正常上限值（若肝臟受侵犯）。
9. 能了解與配合計畫要求，且簽署受試者同意書的受試者。
10. 具生育能力且有性行為的受試者（男性或女性）及其伴侶必須同意：在試驗期間與最後一劑試驗藥物使用後3個月內，須使用醫學上有效之避孕方法（如屏障法，包括男性保險套、女性保險套，或含殺精劑的子宮帽）。
11. 具生育能力的女性受試者在篩選時的驗孕檢測結果須為陰性反應。所謂「具生育能力的女性」之定義為：更年期前有可能懷孕者（即前12個月內曾有月經來潮的女性，而子宮已切除者除外）。然而，若至少已有12個月無月經來潮的女性，其無月經來潮的原因可能緣於之前的化療、抗雌激素或卵巢抑制或其他原因，且不排除是有可能懷孕者。
排除條件（適用所有受試者，除非另有說明）
1. 肝癌受試者，其Child-Pugh score ≥ 7，利尿劑無法處理的腹水，或控制不良的腦病變。
2. 第一劑試驗藥物使用前30天內，病患曾發生呈血紅色且血量超過0.5茶匙、具臨床意義的吐血或咳血，或第一劑試驗藥物使用前1個月內曾有肺出血的症狀。
3. 受試者有腔洞性(cavitating)、中樞性(central)或緊鄰重要血管的病灶。
4. 第一劑試驗藥物使用前4週內，病患曾接受全身性化學治療（包括試驗藥物），或6週內曾使用nitrosoureas／mitomycin C或單株抗體。註：前列腺癌受試者仍使用LHRH或GnRH拮抗劑者可繼續這些藥物的使用。
5. 試驗藥物使用前14天內曾接受放射線治療的受試者。
6. 第一劑試驗藥物使用前28天內或該藥物的5倍藥物半衰期內，病患曾接受任何類型的試驗藥物，以時間較長者為準。
7. 已知有腦部轉移的受試者。註：此試驗不要求在基礎期作腦部掃描來確認病患資格。
8. 病患的凝血酶原時間（prothrombin time）／國際標準比（International Normalized Ratio）（PT/INR）或部分凝血活酶時間（partial thromboplastin time）（PTT）的檢驗結果須高於（或1.3倍）檢驗正常上限值。註：肝細胞癌受試者其INR需> 2.3。
9. 第一劑試驗藥物使用前12天內，須服用warfarin以達抗凝血作用者。註：可使用低劑量的warfarin（≤ 1 mg/day）、heparin及低分子量的heparin。
10. 病患有控制不良具臨床意義的其他疾病，包括但不限於持續或發作期需全身性治療的感染、症狀性的鬱血性心衰竭、控制不良的高血壓（未使用降壓藥物控制，其血壓測量值之收縮壓>140 mmHg，或舒張壓> 100 mmHg）、具臨床意義的傷口、曾作過器官移植、不穩定性狹心症、試驗藥物使用前3個月內曾中風、試驗藥物使用前3個月內曾心肌梗塞、試驗藥物使用前6個月內曾發生血栓性栓塞症、試驗藥物使用前3個月內曾發生因靜脈曲張而導致的出血、試驗藥物使用前4週內曾有任何CTC AE Grade ≥ 3或4的出血，重大手術、具臨床意義的心律不整、曾有腸阻塞或吸收不良症候群。
11. 受試者無法吞嚥膠囊。
12. 受試者懷孕或哺乳中。
13. 受試者之前曾被確認對試驗藥物或其組成成分過敏或高度敏感。
14. 受試者無法或不願意遵從試驗計畫書，或配合試驗主持人或是其指定人員。
15. 近兩年內，受試者曾因其他惡性腫瘤接受過全身性治療。非黑色素細胞皮膚癌及原位子宮頸癌除外。
1. 病理或放射影像確認診斷之晚期、復發、或轉移之實質腫瘤的受試者，且限僅接受過下列治療者（前置性、輔助性與荷爾蒙療法除外）：
接受過單次或尚未接受過標準治療之適應症：
A. 胰臟腺癌，排除神經內分泌腫瘤。
B. 非雄性激素依賴型前列腺癌。在開始使用第一劑XL184前，受試者已停止抗雄性素flutamide與megestrol acetate治療至少4週，使用bicalutamide或nilutamide者則必須停止治療6週。註：受試者可接受過一次化學治療。
C. 肝細胞癌，藉由粗針核心切片診斷確認，或適當的影像技術(CT/MRI)，包括血管攝影診斷確認，且受試者有肝硬化及／或慢性病毒性B型或C型肝炎與血清AFP值≥ 400 ng/mL。
D. 胃或胃與食道接合處的腺癌，排除類癌(carcinoids)。
接受過二次標準治療之適應症：
E. 黑色素瘤，屬下列次類型之一者：皮膚、黏膜、葡萄膜黑色素瘤（受試者可接受過免疫療法及／或化學療法）
F. 小細胞肺癌；所有組織學次類型皆可。
G. 上皮卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌。病患目前需有可測量的疾病，其初次復發則需發生於停止鉑金類藥品治療後12個月內，或者於初次化療後，疾病持續的受試者。
接受過三次標準治療之適應症：
H. 乳癌，屬下列次類型之一者：雌激素受體陽性乳癌，或任何荷爾蒙受體之發炎性乳癌。在開始使用第一劑之XL184前，受試者已停止fulvestrant治療至少4週，其他內分泌治療至少2週。
I. 非小細胞肺癌；所有組織學次類型皆可。
J. 上皮卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌。病患目前須有可測量的疾病，其初次復發發生於停止鉑金類藥品治療後12個月以上。
2. 篩選時，有電腦斷層攝影（CT）、核磁共振攝影（MRI）、骨骼掃描或X-光影像資料，而依mRECIST準則判斷為疾病惡化之受試者。
3. 至少有一顆可測量的腫瘤（依mRECIST準則判讀電腦斷層攝影(CT)、核磁共振攝影(MRI)資料及／或骨骼掃描決定），且其位置不在之前放射線治療範圍內的受試者。
4. 之前治療的副作用已完全恢復或恢復至CTCAE ≤ Grade 1，但禿頭、指甲變化與其他無臨床意義之不良事件除外。
5. 簽署同意書時，受試者年齡≥ 18歲。
6. 既存的腫瘤檢體（未染色的部份、蠟塊或冷凍腫瘤檢體）已申請運送至核心實驗室，除非當地主管機關（包括倫理試驗委員會）禁止。或者，亦可取新的切片檢體。註：小細胞腺癌(SCLC)受試者除外。
7. 美國東岸癌症臨床試驗合作組織（ECOG）行為能力分數為0或1的受試者。
8. 受試者之器官與骨髓功能如下：
A. 絕對嗜中性白血球（ANC）≥ 1500/mm3。
B. 血小板 ≥ 100,000/mm3。註：若為HCC受試者，血小板 ≥ 60,000/mm3。
C. 血紅素 ≥ 9 g/dL。
D. 總膽紅素 ≤ 1.5倍正常上限值。
E. 血清白蛋白 > 2.8 g/dL。
F. 血清肌酐酸 ≤ 1.5倍正常上限值，或肌酐酸擴清率≥60 mL/min，或腎絲球過濾率(GFR) > 40 ml/min。
依Cockcroft and Gault公式計算腎絲球過濾率(GFR)：
男性：GFR = CrCl (ml/min) = (140 – 年紀) × 體重 (kg)/( 血清肌酐酸× 72)
女性：上述公式計算值 × 0.85
G. 胺基丙酸酸轉胺酶（ALT）與天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 2.5倍正常上限值（若肝臟未受侵犯），或≤ 5倍正常上限值（若肝臟受侵犯）。
9. 能了解與配合計畫要求，且簽署受試者同意書的受試者。
10. 具生育能力且有性行為的受試者（男性或女性）及其伴侶必須同意：在試驗期間與最後一劑試驗藥物使用後3個月內，須使用醫學上有效之避孕方法（如屏障法，包括男性保險套、女性保險套，或含殺精劑的子宮帽）。
11. 具生育能力的女性受試者在篩選時的驗孕檢測結果須為陰性反應。所謂「具生育能力的女性」之定義為：更年期前有可能懷孕者（即前12個月內曾有月經來潮的女性，而子宮已切除者除外）。然而，若至少已有12個月無月經來潮的女性，其無月經來潮的原因可能緣於之前的化療、抗雌激素或卵巢抑制或其他原因，且不排除是有可能懷孕者。
排除條件（適用所有受試者，除非另有說明）
1. 肝癌受試者，其Child-Pugh score ≥ 7，利尿劑無法處理的腹水，或控制不良的腦病變。
2. 第一劑試驗藥物使用前30天內，病患曾發生呈血紅色且血量超過0.5茶匙、具臨床意義的吐血或咳血，或第一劑試驗藥物使用前1個月內曾有肺出血的症狀。
3. 受試者有腔洞性(cavitating)、中樞性(central)或緊鄰重要血管的病灶。
4. 第一劑試驗藥物使用前4週內，病患曾接受全身性化學治療（包括試驗藥物），或6週內曾使用nitrosoureas／mitomycin C或單株抗體。註：前列腺癌受試者仍使用LHRH或GnRH拮抗劑者可繼續這些藥物的使用。
5. 試驗藥物使用前14天內曾接受放射線治療的受試者。
6. 第一劑試驗藥物使用前28天內或該藥物的5倍藥物半衰期內，病患曾接受任何類型的試驗藥物，以時間較長者為準。
7. 已知有腦部轉移的受試者。註：此試驗不要求在基礎期作腦部掃描來確認病患資格。
8. 病患的凝血酶原時間（prothrombin time）／國際標準比（International Normalized Ratio）（PT/INR）或部分凝血活酶時間（partial thromboplastin time）（PTT）的檢驗結果須高於（或1.3倍）檢驗正常上限值。註：肝細胞癌受試者其INR需> 2.3。
9. 第一劑試驗藥物使用前12天內，須服用warfarin以達抗凝血作用者。註：可使用低劑量的warfarin（≤ 1 mg/day）、heparin及低分子量的heparin。
10. 病患有控制不良具臨床意義的其他疾病，包括但不限於持續或發作期需全身性治療的感染、症狀性的鬱血性心衰竭、控制不良的高血壓（未使用降壓藥物控制，其血壓測量值之收縮壓>140 mmHg，或舒張壓> 100 mmHg）、具臨床意義的傷口、曾作過器官移植、不穩定性狹心症、試驗藥物使用前3個月內曾中風、試驗藥物使用前3個月內曾心肌梗塞、試驗藥物使用前6個月內曾發生血栓性栓塞症、試驗藥物使用前3個月內曾發生因靜脈曲張而導致的出血、試驗藥物使用前4週內曾有任何CTC AE Grade ≥ 3或4的出血，重大手術、具臨床意義的心律不整、曾有腸阻塞或吸收不良症候群。
11. 受試者無法吞嚥膠囊。
12. 受試者懷孕或哺乳中。
13. 受試者之前曾被確認對試驗藥物或其組成成分過敏或高度敏感。
14. 受試者無法或不願意遵從試驗計畫書，或配合試驗主持人或是其指定人員。
15. 近兩年內，受試者曾因其他惡性腫瘤接受過全身性治療。非黑色素細胞皮膚癌及原位子宮頸癌除外。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
112 人
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全球人數
600 人
