計劃書編號CS1001/Regorafenib-101
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT04200404
2019-12-01 - 2022-12-31
Phase I/II
尚未開始1
召募中1
一項第 Ib/II 期、多中心開放性試驗，將 CS1001 併用 regorafenib 用於晚期或難治實體腫瘤的患者
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試驗申請者
佳生科技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
基石藥業(蘇州)有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
1.無法切除的局部晚期或轉移性胃癌(GC)或胃食道接合處(GEJ)腺癌，第二線治療(2L)；2.局部晚期或轉移性肝細胞癌(HCC)，第一線治療(1L)；3.膽道癌(BTC、第二線治療)；4.在手術和Stupp療程後惡化的多型性膠質母細胞瘤受試者
試驗目的
第Ib階段 – 安全性評估：
主要目的：
•評估CS1001併用regorafenib時的安全性與耐受性。
•確認regorafenib併用CS1001的最大耐受劑量(MTD)，若有，及第2期建議劑量(RP2D)。
第II期 – 療效擴增：
主要目的：
•評估 CS1001併用 regorafenib的抗腫瘤活性。
第Ib 期和第II期
次要目的：
•進一步評估CS1001併用regorafenib的初步抗腫瘤活性。
•描述CS1001併用regorafenib的藥物動力學(PK)特性。
•評估宿主的免疫原性。
•評估CS1001併用regorafenib的安全性和耐受性 (第II期)。
探索性目的：
•研究第II期臨床療效及基期腫瘤生物標記濃度間潛在的相關性，包括腫瘤突變負荷量(TMB)、PD-L1表現量、和微星體高度不穩定(MSI-H)/錯配修復基因缺陷(dMMR) (第1~4組)、IDH1/2突變及MGMT啟動子甲基化狀態(第4組)。
藥品名稱
CS1001: 20 ml/瓶，30 mg/ml；BAY 73-4506/Regorafenib : 40 mg/錠
主成份
CS1001
Regorafenib
Regorafenib
劑型
Solutions
Tabs
Tabs
劑量
30
40
40
評估指標
第Ib階段 – 安全性評估：
主要指標：
•經NCI-CTCAE第5.0版評估治療後出現不良事件(TEAE)、治療相關不良事件(TRAE)、嚴重不良事件(SAE)、劑量限制毒性(DLT)。
•MTD。
•RP2D。
第II期 – 療效擴增：
主要指標：
•經試驗主持人以RECIST 1.1評估客觀反應率[ORR：完全反應 (CR) +部分反應(PR)]。RANO將使用於GBM的患者。
第Ib 期和第II期
次要指標：
•由試驗主持人依據RECIST 1.1評估ORR (第Ib期)、疾病控制率(DCR)、無惡化存活期(PFS)和反應持續時間(DoR)。RANO將使用於GBM的患者。
•整體存活率(OS)。
•藥物動力學評估：包括但不限於CS1001的時間零至最終採血點時間之曲線下總面積(AUC0-t)、最高血中濃度(Cmax)、達到血中最高濃度的時間(Tmax)、半衰期 (t½) 及廓清率(CLss)。Regorafenib的Cmax及最低血中濃度(Cmin) (僅第Ib期)。
•將評估對CS1001併用regorafenib免疫原的反應，以確認抗CS1001抗體的產生。
•經NCI-CTCAE第5.0版評估治療後出現不良事件(TEAE)、TEAE的嚴重程度、TRAE和嚴重不良事件(SAE)。
探索性指標：
•由TMB、PD-L1表現量和MSI-H/dMMR (第1~4組)、IDH1/2突變(及MGMT啟動子甲基化狀態(第4組)評估抗腫瘤活性指標。
主要指標：
•經NCI-CTCAE第5.0版評估治療後出現不良事件(TEAE)、治療相關不良事件(TRAE)、嚴重不良事件(SAE)、劑量限制毒性(DLT)。
•MTD。
•RP2D。
第II期 – 療效擴增：
主要指標：
•經試驗主持人以RECIST 1.1評估客觀反應率[ORR：完全反應 (CR) +部分反應(PR)]。RANO將使用於GBM的患者。
第Ib 期和第II期
次要指標：
•由試驗主持人依據RECIST 1.1評估ORR (第Ib期)、疾病控制率(DCR)、無惡化存活期(PFS)和反應持續時間(DoR)。RANO將使用於GBM的患者。
•整體存活率(OS)。
•藥物動力學評估：包括但不限於CS1001的時間零至最終採血點時間之曲線下總面積(AUC0-t)、最高血中濃度(Cmax)、達到血中最高濃度的時間(Tmax)、半衰期 (t½) 及廓清率(CLss)。Regorafenib的Cmax及最低血中濃度(Cmin) (僅第Ib期)。
•將評估對CS1001併用regorafenib免疫原的反應，以確認抗CS1001抗體的產生。
•經NCI-CTCAE第5.0版評估治療後出現不良事件(TEAE)、TEAE的嚴重程度、TRAE和嚴重不良事件(SAE)。
探索性指標：
•由TMB、PD-L1表現量和MSI-H/dMMR (第1~4組)、IDH1/2突變(及MGMT啟動子甲基化狀態(第4組)評估抗腫瘤活性指標。
主要納入條件
一、一般
1.年齡≥年齡≥18歲，或≥參與本臨床試驗最低的法律年齡限制。
2.願意且能夠為試驗提供書面的試驗知情同意/同意書。
3.根據試驗主持人評估，有能力遵守試驗計畫書要求。
二、針對疾病的納入條件
4.所有的受試者必須經組織學或細胞學紀錄確診患不可切除晚期或轉移性腫瘤。
•第Ib期：患有晚期實體腫瘤的患者儘管接受標準治療但仍惡化，屬不能耐受標準治療或沒有可用的標準治療；
•第II期：特定類型腫瘤的患者：
•治療組#1組:適應症/GC或GEJ腺癌，2L
--納入條件:
(1)無法切除的局部晚期或轉移性GC或GEJ癌，並經組織學確診為腺癌。
(2)受試者必須在篩選期提供基期的腫瘤組織(保存或新鮮)以進行生物標記分析。更多詳細的檢體要求，請參閱納入條件8。
(3)至少有15位PD-L1的腫瘤與免疫細胞表現≥ 5%的受試者將納入此組中。
(4)在標準第一線治療期間或後有客觀放射線或臨床疾病惡化紀錄。(註：病情惡化前第一線治療因AE而停藥的患者不符合條件，直到透過紀錄確診為疾病惡化為止。)
(5)在最後一劑輔助治療或新輔助治療期間或之後的6個月内顯示客觀影像學疾病惡化的受試者，若按照要求接受platinum/fluoropyrimidine雙重併用治療，則符合納入資格。
•治療組#2組:適應症/HCC，1L
--納入條件:
(1)經組織學確診為原發性肝細胞癌。有影像診斷的受試者可納入試驗中進行篩選，但在開始治療前必須先經過組織學確診。
(2)受試者必須從未接受過HCC晚期疾病的全身性治療。
(3)患者的Child-Pugh評分為5或6分，且無腦病變和/或臨床顯見的腹水。(註：首劑試驗藥物7天內應評估Child-Pugh分數)
•治療組#3組:適應症/BTC，2L
--納入條件:
(1)經組織學或細胞學證實為BTC (肝外CCA、肝內 CCA或膽囊癌)。
(2)先前的含鉑(cisplatin或oxaliplatin)療法失敗(有惡化紀錄) (如，GEMCIS、GEMOX、FOLFIRINOX)註：最多允許 次先前化療線。病情惡化前第一線治療因AE而停藥的患者不符合條件，直到透過紀錄確診為疾病惡化為止。
•治療組#4組:適應症/多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)
--納入條件:
(1)經組織學確診的原發性多形性膠質母細胞瘤(第四級神經膠瘤)，在SOC (術後放療和temozolomide化療)後首次復發且沒有進一步治療。
(2)根據RANO條件，疾病惡化應在完成放療後至少12週內確定，除非復發是在放療範圍之外或經組織學確診。
5.根據RECIST 1.1或RANO的條件，患者必須至少有一個CT或MRI可測量的病灶；放射腫瘤評估應於開始試驗治療前28天內進行。若位於先前照射範圍內的腫瘤病灶證實出現惡化，則屬於可測量病灶。
6.ECOG體能狀態分數0或1。
7.預期壽命≥ 12週。
8.篩選時，第II期第2至4組的患者必須同意提供留存的腫瘤組織(若有)，便可進行生物標記檢測。若無法取得留存組織，且試驗主持人認定具醫療安全性，則患者可選擇進行新鮮切片以採集腫瘤組織。
a)留存的腫瘤組織可為福馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織塊(最好於第一劑前12個月內採集)，或至少5個新鮮切片未染色玻片。腫瘤組織塊最好為未染色玻片。
b)可接受的組織檢體包含粗針穿刺、切除或切開式切片或手術檢體。(註：不可接受細針抽取細胞學[FNAC]檢體。取自骨骼轉移腫瘤組織無法評估確認PD-L1之表現，故亦不可接受。)
9.先前抗癌治療或手術的任何毒性作用緩解至基期嚴重度或至NCI-CTCAE第5版分級 ≤ 1 (除掉髮或其他試驗主持人判定對患者無安全性風險的毒性)。
三、臨床實驗室納入條件
10.受試者必須要如下列實驗室數值所示，有足夠的器官功能[在使用試驗藥物前的14天內未接受輸血、紅血球生成素(EPO)、細胞群落刺激因子(G-CSF)或其他相關醫療支援]：
(1)血液學
•絕對嗜中性白血球計數(ANC):≥ 1.5 x 109/L。
•血小板:≥ 100 x 109/L (≥ 75 x 109/L的HCC受試者)。
•血紅素:≥ 9 g/dL或≥5.6 mmol/L。
(2)腎臟
•血清肌酸酐:≤ 1.5倍正常值上限(ULN)或肌酸酐清除率 (CrCL) > 50 mL/min (使用Cockcroft-Gault公式計算)。
(3)肝臟方面
•總膽紅素:≤ 1.5 x ULN 或 若已知為吉伯特氏症候群，其總膽紅素≤ 2倍ULN。
•天門冬酸轉胺酶(AST)(SGOT)與丙胺酸轉胺酶(ALT)(SGPT):≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5倍ULN 的HCC患者或有肝臟轉移的患者。
(4)凝血反應
•國際標準化比值(INR)或凝血酶原時間(PT):≤1.5倍ULN。
•活化部分凝血活酶時間(aPTT):≤1.5倍ULN。
11.有B型肝炎病毒(HBV)感染的患者，在篩選時其HBV DNA必須 < 2000 IU/mL。 有HBsAg陽性和/或HBV DNA陽性的患者，需要在首劑給藥試驗藥物前至少2週接受抗HBV的治療，並願意持續接受抗病毒治療。
12.具生育能力的女性(WOCBP)其血清懷孕檢測結果必須為陰性。男性或女性患者必須同意從簽署同意書自最後一次使用試驗藥物後180天之間使用足夠的避孕措施，但有接受過外科絕育法的患者或停經後的婦女除外。
1.年齡≥年齡≥18歲，或≥參與本臨床試驗最低的法律年齡限制。
2.願意且能夠為試驗提供書面的試驗知情同意/同意書。
3.根據試驗主持人評估，有能力遵守試驗計畫書要求。
二、針對疾病的納入條件
4.所有的受試者必須經組織學或細胞學紀錄確診患不可切除晚期或轉移性腫瘤。
•第Ib期：患有晚期實體腫瘤的患者儘管接受標準治療但仍惡化，屬不能耐受標準治療或沒有可用的標準治療；
•第II期：特定類型腫瘤的患者：
•治療組#1組:適應症/GC或GEJ腺癌，2L
--納入條件:
(1)無法切除的局部晚期或轉移性GC或GEJ癌，並經組織學確診為腺癌。
(2)受試者必須在篩選期提供基期的腫瘤組織(保存或新鮮)以進行生物標記分析。更多詳細的檢體要求，請參閱納入條件8。
(3)至少有15位PD-L1的腫瘤與免疫細胞表現≥ 5%的受試者將納入此組中。
(4)在標準第一線治療期間或後有客觀放射線或臨床疾病惡化紀錄。(註：病情惡化前第一線治療因AE而停藥的患者不符合條件，直到透過紀錄確診為疾病惡化為止。)
(5)在最後一劑輔助治療或新輔助治療期間或之後的6個月内顯示客觀影像學疾病惡化的受試者，若按照要求接受platinum/fluoropyrimidine雙重併用治療，則符合納入資格。
•治療組#2組:適應症/HCC，1L
--納入條件:
(1)經組織學確診為原發性肝細胞癌。有影像診斷的受試者可納入試驗中進行篩選，但在開始治療前必須先經過組織學確診。
(2)受試者必須從未接受過HCC晚期疾病的全身性治療。
(3)患者的Child-Pugh評分為5或6分，且無腦病變和/或臨床顯見的腹水。(註：首劑試驗藥物7天內應評估Child-Pugh分數)
•治療組#3組:適應症/BTC，2L
--納入條件:
(1)經組織學或細胞學證實為BTC (肝外CCA、肝內 CCA或膽囊癌)。
(2)先前的含鉑(cisplatin或oxaliplatin)療法失敗(有惡化紀錄) (如，GEMCIS、GEMOX、FOLFIRINOX)註：最多允許 次先前化療線。病情惡化前第一線治療因AE而停藥的患者不符合條件，直到透過紀錄確診為疾病惡化為止。
•治療組#4組:適應症/多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)
--納入條件:
(1)經組織學確診的原發性多形性膠質母細胞瘤(第四級神經膠瘤)，在SOC (術後放療和temozolomide化療)後首次復發且沒有進一步治療。
(2)根據RANO條件，疾病惡化應在完成放療後至少12週內確定，除非復發是在放療範圍之外或經組織學確診。
5.根據RECIST 1.1或RANO的條件，患者必須至少有一個CT或MRI可測量的病灶；放射腫瘤評估應於開始試驗治療前28天內進行。若位於先前照射範圍內的腫瘤病灶證實出現惡化，則屬於可測量病灶。
6.ECOG體能狀態分數0或1。
7.預期壽命≥ 12週。
8.篩選時，第II期第2至4組的患者必須同意提供留存的腫瘤組織(若有)，便可進行生物標記檢測。若無法取得留存組織，且試驗主持人認定具醫療安全性，則患者可選擇進行新鮮切片以採集腫瘤組織。
a)留存的腫瘤組織可為福馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織塊(最好於第一劑前12個月內採集)，或至少5個新鮮切片未染色玻片。腫瘤組織塊最好為未染色玻片。
b)可接受的組織檢體包含粗針穿刺、切除或切開式切片或手術檢體。(註：不可接受細針抽取細胞學[FNAC]檢體。取自骨骼轉移腫瘤組織無法評估確認PD-L1之表現，故亦不可接受。)
9.先前抗癌治療或手術的任何毒性作用緩解至基期嚴重度或至NCI-CTCAE第5版分級 ≤ 1 (除掉髮或其他試驗主持人判定對患者無安全性風險的毒性)。
三、臨床實驗室納入條件
10.受試者必須要如下列實驗室數值所示，有足夠的器官功能[在使用試驗藥物前的14天內未接受輸血、紅血球生成素(EPO)、細胞群落刺激因子(G-CSF)或其他相關醫療支援]：
(1)血液學
•絕對嗜中性白血球計數(ANC):≥ 1.5 x 109/L。
•血小板:≥ 100 x 109/L (≥ 75 x 109/L的HCC受試者)。
•血紅素:≥ 9 g/dL或≥5.6 mmol/L。
(2)腎臟
•血清肌酸酐:≤ 1.5倍正常值上限(ULN)或肌酸酐清除率 (CrCL) > 50 mL/min (使用Cockcroft-Gault公式計算)。
(3)肝臟方面
•總膽紅素:≤ 1.5 x ULN 或 若已知為吉伯特氏症候群，其總膽紅素≤ 2倍ULN。
•天門冬酸轉胺酶(AST)(SGOT)與丙胺酸轉胺酶(ALT)(SGPT):≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5倍ULN 的HCC患者或有肝臟轉移的患者。
(4)凝血反應
•國際標準化比值(INR)或凝血酶原時間(PT):≤1.5倍ULN。
•活化部分凝血活酶時間(aPTT):≤1.5倍ULN。
11.有B型肝炎病毒(HBV)感染的患者，在篩選時其HBV DNA必須 < 2000 IU/mL。 有HBsAg陽性和/或HBV DNA陽性的患者，需要在首劑給藥試驗藥物前至少2週接受抗HBV的治療，並願意持續接受抗病毒治療。
12.具生育能力的女性(WOCBP)其血清懷孕檢測結果必須為陰性。男性或女性患者必須同意從簽署同意書自最後一次使用試驗藥物後180天之間使用足夠的避孕措施，但有接受過外科絕育法的患者或停經後的婦女除外。
主要排除條件
1.對於第II期擴增試驗，特定類型的腫瘤患者也需要依以下條件排除：
•治療組#1組:適應症/GC 或GEJ腺癌，2L
--排除條件:
(1)除胃腺癌外，具有鱗狀細胞、未分化、混和型或其他組織學。
•治療組#2組:適應症/HCC，1L
--排除條件:
(1)組織學上纖維層板狀癌和混和性肝細胞/膽道癌
(2)任何肝性腦病變病史
(3)同時B型肝炎病毒和C型肝炎活活動型感染。
•治療組#3組:適應症/BTC，2L
--排除條件:
(1)混和型組織學 (肝細胞膽管癌)。
(2)阻塞性黃疸(總膽紅素 > 1.5 x ULN) ，無足夠膽道引流。
•治療組#4組:適應症/多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)
(1)在開始試驗治療前4週內發生≥ 第3級(NCI-CTCAE 第5.0版)的顱內出血或出血事件。
2.前3年內曾患有活性惡性腫瘤(除了局部可治癒癌症且已經明顯治癒，如基底或鱗狀細胞皮膚癌、淺表性膀胱癌或前列腺、子宮頸或乳房的原位癌。)
3.患者有任何損害服用口服藥物能力的情況，例如上腸胃道缺乏完整性或吸收不良症候群。
4.已知有活動性中樞神經系統(CNS)轉移及/或癌性腦膜炎。曾治療過腦轉移的受試者可能可以參加試驗，若其狀況穩定(意即試驗治療首次劑量給藥前至少4週無惡化之影像證據且任何神經學症狀已回復至基期)、沒有出現新的或擴大腦轉移之證據，且在試驗治療前至少7天內沒有使用類固醇者。
5.任何以前(1年內)或目前經體檢發現具有臨床意義的腹水，且需要積極穿刺來控制。
6.除了腸胃道癌外，有具臨床意義的腸胃道異常(≥ 第2級， CTCAE 第5.0版)，包括不受控制的發炎性腸胃道疾病(如克隆氏症、潰瘍性結腸炎)，活動性或不受控制的腸胃道出血等。
7.患者患有活動性、已知的或疑似自體免疫疾病。患有第一型糖尿病、因自體免疫甲狀腺炎造成僅需賀爾蒙替代治療的甲狀腺低能症，或不需全身性治療的皮膚病(例如白斑、乾癬，或掉髮)的患者可納入試驗。對於任何不確定的狀況，建議在簽署同意書之前與試驗委託者進行討論。
8.在第1週期第1天前6個月內有心臟疾病的顯著病史(即根據紐約心臟協會[NYHA]的定義為第II、III或IV期之不穩定心絞痛、鬱血性心衰竭)、前一年發生過心肌梗塞，目前需要藥物治療的心室性心律不整，或左心室射出分率(LVEF)低於50%。
9.控制不良的動脈高壓病史或證據(收縮壓 > 140 mmHg或舒張壓> 90 mmHg)。
10.在試驗治療開始前6個月內發生動脈或靜脈栓塞或栓塞性事件，例如腦血管意外(包括暫時性腦缺血發作)、深層靜脈栓塞或肺栓塞。
11.在試驗治療開始前28天內發生任何≥ CTCAE第三級的出血或流血事件。
12.有需要類固醇治療的(非感染性)肺炎病史或目前患有肺炎者。
13.患有活動性肺結核或有結核病病史的患者。
14.試驗主持人認為，任何嚴重或不受控制的醫療疾病或活動性感染可能增加參與試驗、給藥的風險或損害患者接受試驗藥物的能力。
15.肋膜積液、心包膜積液且無法以適當介入措施控制的患者。
16.在試驗治療開始前2週內有任何需要全身性治療的活動性感染患者。
17.已知曾經人類免疫不全病毒(HIV)檢測為陽性或已知患有後天免疫不全症候群(AIDS)。
18.不得納入篩選時具有C型肝炎病毒(HCV)抗體陽性的受試者，除非HCV RNA檢測進一步確定檢測結果，可確定排除現在需要C型肝炎抗病毒療法的活性感染(HCV RNA低於最低測量極限)。
19.需要使用免疫抑制劑治療的器官移植病史。
20.在試驗治療開始前21天內曾接受全身性抗腫瘤治療的患者，包括化療、免疫治療、生物治療(腫瘤疫苗、細胞激素，或調控癌症惡化的生長因子)。
21.在試驗治療開始前14天內曾接受核准的抗腫瘤中藥或中藥製劑治療的患者。
22.在給予試驗藥物前14日內，需要以皮質類固醇(>每日10 mg prednisone等效劑量)，或其他免疫抑制藥物進行全身性治療的患者。吸入或局部類固醇和腎上腺補充劑量≤每日10 mg prednisone等效劑量，且無活動性自體免疫疾病者，得以參加。允許使用為了預防(例如預防顯影劑過敏)或治療非自體免疫性症狀(例如因接觸過敏原而造成的延遲性過度敏感反應)而短期使用皮質類固醇。
23.使用已知為強CYP3A4誘發劑或強CYP3A4抑制劑的藥物，且最後一次用藥距離首次使用試驗藥物< 5個半衰期。
24.僅限第II期試驗的患者：先前使用抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4、和抗CD137、抗TIM-3、抗LAG-3抗體，或任何其他專門針對T細胞共同刺激或檢查點途徑的抗體或藥物進行治療。
25.開始試驗治療前28天內接種活性疫苗或減毒疫苗。
26.對試驗藥物成分過敏或超敏反應，或任何禁忌症的病史。
27.患者過去曾有藥物或酒精濫用記錄。
28.懷孕或哺乳中的女性患者。
29.有精神病史，或為喪失行為能力或能力有限的患者。
30.在試驗主持人看來會使患者不適合參與本試驗的其他情況。
31.預期參與其他臨床試驗，或規劃於前一個臨床試驗的最後一劑用藥後少於4週就使用第一劑試驗藥物的患者。
•治療組#1組:適應症/GC 或GEJ腺癌，2L
--排除條件:
(1)除胃腺癌外，具有鱗狀細胞、未分化、混和型或其他組織學。
•治療組#2組:適應症/HCC，1L
--排除條件:
(1)組織學上纖維層板狀癌和混和性肝細胞/膽道癌
(2)任何肝性腦病變病史
(3)同時B型肝炎病毒和C型肝炎活活動型感染。
•治療組#3組:適應症/BTC，2L
--排除條件:
(1)混和型組織學 (肝細胞膽管癌)。
(2)阻塞性黃疸(總膽紅素 > 1.5 x ULN) ，無足夠膽道引流。
•治療組#4組:適應症/多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)
(1)在開始試驗治療前4週內發生≥ 第3級(NCI-CTCAE 第5.0版)的顱內出血或出血事件。
2.前3年內曾患有活性惡性腫瘤(除了局部可治癒癌症且已經明顯治癒，如基底或鱗狀細胞皮膚癌、淺表性膀胱癌或前列腺、子宮頸或乳房的原位癌。)
3.患者有任何損害服用口服藥物能力的情況，例如上腸胃道缺乏完整性或吸收不良症候群。
4.已知有活動性中樞神經系統(CNS)轉移及/或癌性腦膜炎。曾治療過腦轉移的受試者可能可以參加試驗，若其狀況穩定(意即試驗治療首次劑量給藥前至少4週無惡化之影像證據且任何神經學症狀已回復至基期)、沒有出現新的或擴大腦轉移之證據，且在試驗治療前至少7天內沒有使用類固醇者。
5.任何以前(1年內)或目前經體檢發現具有臨床意義的腹水，且需要積極穿刺來控制。
6.除了腸胃道癌外，有具臨床意義的腸胃道異常(≥ 第2級， CTCAE 第5.0版)，包括不受控制的發炎性腸胃道疾病(如克隆氏症、潰瘍性結腸炎)，活動性或不受控制的腸胃道出血等。
7.患者患有活動性、已知的或疑似自體免疫疾病。患有第一型糖尿病、因自體免疫甲狀腺炎造成僅需賀爾蒙替代治療的甲狀腺低能症，或不需全身性治療的皮膚病(例如白斑、乾癬，或掉髮)的患者可納入試驗。對於任何不確定的狀況，建議在簽署同意書之前與試驗委託者進行討論。
8.在第1週期第1天前6個月內有心臟疾病的顯著病史(即根據紐約心臟協會[NYHA]的定義為第II、III或IV期之不穩定心絞痛、鬱血性心衰竭)、前一年發生過心肌梗塞，目前需要藥物治療的心室性心律不整，或左心室射出分率(LVEF)低於50%。
9.控制不良的動脈高壓病史或證據(收縮壓 > 140 mmHg或舒張壓> 90 mmHg)。
10.在試驗治療開始前6個月內發生動脈或靜脈栓塞或栓塞性事件，例如腦血管意外(包括暫時性腦缺血發作)、深層靜脈栓塞或肺栓塞。
11.在試驗治療開始前28天內發生任何≥ CTCAE第三級的出血或流血事件。
12.有需要類固醇治療的(非感染性)肺炎病史或目前患有肺炎者。
13.患有活動性肺結核或有結核病病史的患者。
14.試驗主持人認為，任何嚴重或不受控制的醫療疾病或活動性感染可能增加參與試驗、給藥的風險或損害患者接受試驗藥物的能力。
15.肋膜積液、心包膜積液且無法以適當介入措施控制的患者。
16.在試驗治療開始前2週內有任何需要全身性治療的活動性感染患者。
17.已知曾經人類免疫不全病毒(HIV)檢測為陽性或已知患有後天免疫不全症候群(AIDS)。
18.不得納入篩選時具有C型肝炎病毒(HCV)抗體陽性的受試者，除非HCV RNA檢測進一步確定檢測結果，可確定排除現在需要C型肝炎抗病毒療法的活性感染(HCV RNA低於最低測量極限)。
19.需要使用免疫抑制劑治療的器官移植病史。
20.在試驗治療開始前21天內曾接受全身性抗腫瘤治療的患者，包括化療、免疫治療、生物治療(腫瘤疫苗、細胞激素，或調控癌症惡化的生長因子)。
21.在試驗治療開始前14天內曾接受核准的抗腫瘤中藥或中藥製劑治療的患者。
22.在給予試驗藥物前14日內，需要以皮質類固醇(>每日10 mg prednisone等效劑量)，或其他免疫抑制藥物進行全身性治療的患者。吸入或局部類固醇和腎上腺補充劑量≤每日10 mg prednisone等效劑量，且無活動性自體免疫疾病者，得以參加。允許使用為了預防(例如預防顯影劑過敏)或治療非自體免疫性症狀(例如因接觸過敏原而造成的延遲性過度敏感反應)而短期使用皮質類固醇。
23.使用已知為強CYP3A4誘發劑或強CYP3A4抑制劑的藥物，且最後一次用藥距離首次使用試驗藥物< 5個半衰期。
24.僅限第II期試驗的患者：先前使用抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4、和抗CD137、抗TIM-3、抗LAG-3抗體，或任何其他專門針對T細胞共同刺激或檢查點途徑的抗體或藥物進行治療。
25.開始試驗治療前28天內接種活性疫苗或減毒疫苗。
26.對試驗藥物成分過敏或超敏反應，或任何禁忌症的病史。
27.患者過去曾有藥物或酒精濫用記錄。
28.懷孕或哺乳中的女性患者。
29.有精神病史，或為喪失行為能力或能力有限的患者。
30.在試驗主持人看來會使患者不適合參與本試驗的其他情況。
31.預期參與其他臨床試驗，或規劃於前一個臨床試驗的最後一劑用藥後少於4週就使用第一劑試驗藥物的患者。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
17 人
-
全球人數
150 人
