計劃書編號D5160C00012
2014-08-30 - 2023-03-31
Phase I
終止收納2
ICD-10C34.90
未明示側性支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.91
右側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.92
左側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C7A.090
支氣管及肺惡性類癌
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9162.9
支氣管及肺惡性腫瘤
一項第一期、開放標示、非隨機試驗，於使用表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR TKI)時疾病惡化的EGFRm陽性非小細胞肺癌(NSCLC)病患中，評估 Itraconazole(一種CYP3A4抑制劑)對AZD9291單一口服劑量藥物動力學的影響
-
試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Astra Zeneca AB
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
NSCLC
試驗目的
主要目的：
在使用EGFR TKI時疾病惡化後的EGFRm+ NSCLC患者中，探討itraconazole對口服AZD9291錠劑配方後之AZD9291暴露量（曲線下面積〔AUC〕和最大濃度〔Cmax〕）的影響。
次要目的：
在有／無itraconazole的條件下，測定口服AZD9291錠劑配方後，AZD9291及其代謝產物（AZ5104和AZ7550）的藥物動力學特性。
安全性目的：
在EGFRm+ NSCLC患者中，進一步探討AZD9291的安全性和耐受性（B部分）。
探索性目的：
�?收集並保存藥物基因學血液樣本，以便未來針對可能影響AZD9291之反應（亦即分布、安全性、耐受性和療效）的基因／基因變異進行探索性研究。
�?提供資料以便使用族群藥物動力學的方法進行分析。
藥品名稱
AZD9291
主成份
AZD9291
劑型
tablet
劑量
40-80mg/tablet
評估指標
本試驗的主要目的，是探討併用itraconazole對於AZD9291藥物動力學所造成的影響。試驗的樣本數經過設計，可估算有／無併用itraconazole的條件下AZD9291藥物動力學參數的差值。
最多納入38名病患並施用藥物，以獲得至少30名可評估病患。為了讓可評估病患達到至少30人，還可能納入額外的病患。
在AZD9291及其代謝產物方面，本試驗將利用混合效果變異數分析，在不同治療之間比較自然對數轉換的AUC（及／或AUC0-t）和Cmax，並算出治療間平均差及相對應之90%信賴區間的估計值。平均差和信賴區間將逆向轉換到原來的尺度，以針對比例及相關90%信賴區間算出估計值。另外，也會估計並呈現逆向轉換幾何平均值及95%信賴區間。若AZD9291 AUC（或AUC0-t）和Cmax的比例之90%信賴區間上限皆低於200%，將做出「同時施用itraconazole後對AZD9291之藥物動力學無影響」的結論。
在AZD9291及其代謝產物方面，tmax的分析將以Wilcoxon符號等級檢定（Wilcoxon Signed Rank Test）進行。報告中將呈現治療間差異（[AZD9291 + itraconazole] - 單用AZD9291）的Hodges-Lehmann中位數估計量，以及90%信賴區間。
在不同時期的暴露之間出現相關的延續（carry-over）事件時，將進行一次涵蓋所有病患（無論延續程度）的次要統計分析。在合適情形下也可針對延續（carry-over）校正後的濃度和藥物動力學參數進行一項探索性分析。
安全性資料將以敘述性統計方式進行列表與總結。
最多納入38名病患並施用藥物，以獲得至少30名可評估病患。為了讓可評估病患達到至少30人，還可能納入額外的病患。
在AZD9291及其代謝產物方面，本試驗將利用混合效果變異數分析，在不同治療之間比較自然對數轉換的AUC（及／或AUC0-t）和Cmax，並算出治療間平均差及相對應之90%信賴區間的估計值。平均差和信賴區間將逆向轉換到原來的尺度，以針對比例及相關90%信賴區間算出估計值。另外，也會估計並呈現逆向轉換幾何平均值及95%信賴區間。若AZD9291 AUC（或AUC0-t）和Cmax的比例之90%信賴區間上限皆低於200%，將做出「同時施用itraconazole後對AZD9291之藥物動力學無影響」的結論。
在AZD9291及其代謝產物方面，tmax的分析將以Wilcoxon符號等級檢定（Wilcoxon Signed Rank Test）進行。報告中將呈現治療間差異（[AZD9291 + itraconazole] - 單用AZD9291）的Hodges-Lehmann中位數估計量，以及90%信賴區間。
在不同時期的暴露之間出現相關的延續（carry-over）事件時，將進行一次涵蓋所有病患（無論延續程度）的次要統計分析。在合適情形下也可針對延續（carry-over）校正後的濃度和藥物動力學參數進行一項探索性分析。
安全性資料將以敘述性統計方式進行列表與總結。
主要納入條件
納入條件
要納入本試驗，您必須符合下列條件：
1. 在接受任何試驗程序之前簽署受試者同意書。如果並非特意為了試驗目的而執行，則簽署同意書之前仍可執行屬於常規臨床實務的程序。
2. 年滿18歲的男性或女性 (台灣須 >=20 歲)。
3. 經組織學或細胞學方法確認患有非小細胞肺癌（NSCLC）。
4. 有放射影像記錄顯示先前持續接受EGFR TKI（如gefitinib或erlotinib）治療時疾病惡化。另外，病患可能曾接受其他線的治療。所有病患都必須有放射影像記錄，證實進入本試驗前施用最後一劑治療時疾病惡化。
5. 確認病患體內腫瘤帶有一種已知與EGFR TKI感受性有關的EGFR突變（包括G719X、外顯子19佚失、L858R、L861Q）。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0-1級，且過去2週內未惡化（附件G）。
7. 根據篩選時的估計，病患壽命必須>=12週。
8. 無生育能力的證據：施用試驗治療前28天內尿液或血清驗孕結果為陰性（於A部分第1天施用治療前確認），或者已停經。
女性如果具有生育能力，應採行適當的避孕措施，且必須於開始用藥前取得陰性的驗孕結果；或者必須有證據顯示該名女性無生育能力，亦即篩選時滿足下列任一項條件：
-已停經，定義為50歲以上，且停用所有外源性荷爾蒙治療後月經已有至少12個月未來潮。
-未滿50歲的女性如果停用外源性荷爾蒙治療後月經已有>=12個月未來潮，而且黃體生成素和濾泡刺激素濃度落在該機構訂定的已停經範圍，即視為已停經。
-有記錄顯示病患已接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包含輸卵管結紮術）而達到不可逆的絕育狀態。
9. 病患願意且能夠在試驗全程中遵守試驗計畫書的規定，包括接受治療及參與排定的回診和檢查。
10. 男性病患須願意持續使用屏障式避孕法（亦即保險套），直到使用最後一劑試驗藥物的6個月後為止。
排除條件
若您符合下列任一項排除條件，即不得參加本試驗：
1. 參與本試驗的規劃及/或執行（適用於阿斯特捷利康或代表人員及/或試驗執行單位的人員）。
2. 先前曾納入本試驗並於本試驗中用藥。先前曾納入本試驗、接受篩選但並未用藥（亦即在用藥前即退出試驗）的病患，若經試驗主持人認定已無先前退出的理由，則可再次納入本試驗並重新接受篩選。
3. 過去14天內曾參加另一項使用研究藥品的臨床試驗（視所使用藥物的特性而定，時間可能更長）。
4. 曾接受下列任一項治療：
-使用第一劑試驗治療前8天內或約5個半衰期內（以較長者為準），曾接受EGFR TKI（如erlotinib或gefitinib）。
-使用第一劑試驗治療前14天內，曾在先前的療程或臨床試驗中接受任何細胞毒性化療、研究藥物或其他抗癌藥物。
-使用第一劑試驗治療前4週內曾接受重大手術（不包含放置血管通路）。
-使用第一劑試驗治療前1週內曾為了緩和目的接受有限照野（limited field of radiation）放射治療；但第一劑試驗治療前4週內，骨髓接受照射的比例超過30%或接受大範圍照野放射治療的病患例外。
-目前正使用已知為強效CYP3A4抑制劑（至少1週前開始）或強效CYP3A4誘導劑（至少3週前開始）的藥物或草藥補充劑，或無法於使用第一劑試驗治療前停用（附件H）。所有病患都必須避免同時使用任何已知可對CYP3A4產生誘導/抑制效果的藥物、草藥補充劑及/或食物。
5. 病患開始接受試驗治療時，身上仍有先前治療造成、常見不良事件評價標準（CTCAE）級數>1級的毒性反應；但掉髮以及與先前含鉑治療有關的第2級神經病變例外。
6. 首次施用研究藥品頭7天直到A部分結束為止，曾經攝取葡萄柚、葡萄柚汁、酸橙、酸橙果醬或其他葡萄柚或酸橙製品。
7. 發生脊髓壓迫或腦部轉移，除非無症狀、狀況穩定，而且開始試驗治療前已至少4週不需施用類固醇。
8. 有任何證據顯示病患患有重度或未獲控制的全身性疾病（包括未獲控制的高血壓，以及活動性出血體質），且經試驗主持人認定使病患不適合參加本試驗，或者可能影響病患配合試驗計畫；或者病患患有活動性感染，包括B型肝炎、C型肝炎以及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。無須針對慢性疾病進行篩檢。
9. 骨髓功能或器官功能不足，定義為出現下列任一項實驗室檢驗數值：
-絕對嗜中性白血球計數（ANC）<1.5 x 109/L。
-血小板數目 <100 x 109/L。
-血紅素 <90 g/L。
-丙胺酸轉胺酶 >2.5 倍機構正常值上限（ULN）（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍機構ULN（若存在肝臟轉移）。
-天門冬胺酸轉胺酶 >2.5 倍機構ULN（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍機構ULN（若存在肝臟轉移）。
-總膽紅素 >1.5 倍機構ULN（若無肝臟轉移），或 >3 倍機構ULN（若記錄證實患有吉伯特氏症候群〔非結合型高膽紅素血症〕或肝臟轉移）。
-肌酸酐 >1.5 倍機構ULN且肌酸酐清除率 <50 mL/min（實際測得或依據Cockcroft-Gault公式估算）；只有當肌酸酐 >1.5 倍機構ULN時，才需要確認肌酸酐清除率。
10. 滿足下列任一項心臟條件：
-以3張心電圖（ECG）利用Fridericia氏校正係數對心跳速率校正後的平均休息時QT間期（QTcF）>450毫秒；
-休息時心電圖顯示在心律、傳導或型態學上有任何臨床上重大的異常，例如左束支傳導完全阻滯、第三級心臟阻滯、第二級心臟阻滯、PR間期 >250毫秒；
-有任何因素會提升QTc間期延長的風險或發生心律不整事件的風險，例如：心臟衰竭、低血鉀、先天性QT間期過長症候群、有先天性QT間期過長症候群或40歲以下無法解釋之猝死的家族史，或正在併用任何已知可延長QT間期的藥物（附件H）。
11. 病患無法吞嚥需口服的藥物，或患有胃腸疾患或曾切除相當比例的胃腸道，可能干擾AZD9291的吸收。
12. 病患有間質性肺病（ILD）、藥物誘發型ILD、需以類固醇治療之放射性肺炎的病史，或者有證據顯示患有臨床上活躍之ILD。
13. 正在哺餵母乳的女性。
14. 病患已知會對AZD9291或藥品中任一項賦形劑過敏。
15. 病患已知會對itraconazole或藥品中任一項賦形劑過敏。
16. 併用禁止與itraconazole併用的藥物，包括但不限於：cisapride、口服型midazolam、nisoldipine、pimozide、quinidine、dofetilide、triazolam、levacetylmethadol（levomethadyl）、由CYP3A4代謝的羥甲基戊二酸單醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（如lovastatin和simvastatin）、由CYP3A4代謝的麥角生物鹼（如dihydroergotamine、ergometrine〔ergonovine〕、ergotamine和methylergometrine〔methylergonovine〕）。
17. 病患可能無法配合試驗程序、限制事項和要求，而經試驗主持人判斷不應參加本試驗者。
要納入本試驗，您必須符合下列條件：
1. 在接受任何試驗程序之前簽署受試者同意書。如果並非特意為了試驗目的而執行，則簽署同意書之前仍可執行屬於常規臨床實務的程序。
2. 年滿18歲的男性或女性 (台灣須 >=20 歲)。
3. 經組織學或細胞學方法確認患有非小細胞肺癌（NSCLC）。
4. 有放射影像記錄顯示先前持續接受EGFR TKI（如gefitinib或erlotinib）治療時疾病惡化。另外，病患可能曾接受其他線的治療。所有病患都必須有放射影像記錄，證實進入本試驗前施用最後一劑治療時疾病惡化。
5. 確認病患體內腫瘤帶有一種已知與EGFR TKI感受性有關的EGFR突變（包括G719X、外顯子19佚失、L858R、L861Q）。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0-1級，且過去2週內未惡化（附件G）。
7. 根據篩選時的估計，病患壽命必須>=12週。
8. 無生育能力的證據：施用試驗治療前28天內尿液或血清驗孕結果為陰性（於A部分第1天施用治療前確認），或者已停經。
女性如果具有生育能力，應採行適當的避孕措施，且必須於開始用藥前取得陰性的驗孕結果；或者必須有證據顯示該名女性無生育能力，亦即篩選時滿足下列任一項條件：
-已停經，定義為50歲以上，且停用所有外源性荷爾蒙治療後月經已有至少12個月未來潮。
-未滿50歲的女性如果停用外源性荷爾蒙治療後月經已有>=12個月未來潮，而且黃體生成素和濾泡刺激素濃度落在該機構訂定的已停經範圍，即視為已停經。
-有記錄顯示病患已接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包含輸卵管結紮術）而達到不可逆的絕育狀態。
9. 病患願意且能夠在試驗全程中遵守試驗計畫書的規定，包括接受治療及參與排定的回診和檢查。
10. 男性病患須願意持續使用屏障式避孕法（亦即保險套），直到使用最後一劑試驗藥物的6個月後為止。
排除條件
若您符合下列任一項排除條件，即不得參加本試驗：
1. 參與本試驗的規劃及/或執行（適用於阿斯特捷利康或代表人員及/或試驗執行單位的人員）。
2. 先前曾納入本試驗並於本試驗中用藥。先前曾納入本試驗、接受篩選但並未用藥（亦即在用藥前即退出試驗）的病患，若經試驗主持人認定已無先前退出的理由，則可再次納入本試驗並重新接受篩選。
3. 過去14天內曾參加另一項使用研究藥品的臨床試驗（視所使用藥物的特性而定，時間可能更長）。
4. 曾接受下列任一項治療：
-使用第一劑試驗治療前8天內或約5個半衰期內（以較長者為準），曾接受EGFR TKI（如erlotinib或gefitinib）。
-使用第一劑試驗治療前14天內，曾在先前的療程或臨床試驗中接受任何細胞毒性化療、研究藥物或其他抗癌藥物。
-使用第一劑試驗治療前4週內曾接受重大手術（不包含放置血管通路）。
-使用第一劑試驗治療前1週內曾為了緩和目的接受有限照野（limited field of radiation）放射治療；但第一劑試驗治療前4週內，骨髓接受照射的比例超過30%或接受大範圍照野放射治療的病患例外。
-目前正使用已知為強效CYP3A4抑制劑（至少1週前開始）或強效CYP3A4誘導劑（至少3週前開始）的藥物或草藥補充劑，或無法於使用第一劑試驗治療前停用（附件H）。所有病患都必須避免同時使用任何已知可對CYP3A4產生誘導/抑制效果的藥物、草藥補充劑及/或食物。
5. 病患開始接受試驗治療時，身上仍有先前治療造成、常見不良事件評價標準（CTCAE）級數>1級的毒性反應；但掉髮以及與先前含鉑治療有關的第2級神經病變例外。
6. 首次施用研究藥品頭7天直到A部分結束為止，曾經攝取葡萄柚、葡萄柚汁、酸橙、酸橙果醬或其他葡萄柚或酸橙製品。
7. 發生脊髓壓迫或腦部轉移，除非無症狀、狀況穩定，而且開始試驗治療前已至少4週不需施用類固醇。
8. 有任何證據顯示病患患有重度或未獲控制的全身性疾病（包括未獲控制的高血壓，以及活動性出血體質），且經試驗主持人認定使病患不適合參加本試驗，或者可能影響病患配合試驗計畫；或者病患患有活動性感染，包括B型肝炎、C型肝炎以及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。無須針對慢性疾病進行篩檢。
9. 骨髓功能或器官功能不足，定義為出現下列任一項實驗室檢驗數值：
-絕對嗜中性白血球計數（ANC）<1.5 x 109/L。
-血小板數目 <100 x 109/L。
-血紅素 <90 g/L。
-丙胺酸轉胺酶 >2.5 倍機構正常值上限（ULN）（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍機構ULN（若存在肝臟轉移）。
-天門冬胺酸轉胺酶 >2.5 倍機構ULN（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍機構ULN（若存在肝臟轉移）。
-總膽紅素 >1.5 倍機構ULN（若無肝臟轉移），或 >3 倍機構ULN（若記錄證實患有吉伯特氏症候群〔非結合型高膽紅素血症〕或肝臟轉移）。
-肌酸酐 >1.5 倍機構ULN且肌酸酐清除率 <50 mL/min（實際測得或依據Cockcroft-Gault公式估算）；只有當肌酸酐 >1.5 倍機構ULN時，才需要確認肌酸酐清除率。
10. 滿足下列任一項心臟條件：
-以3張心電圖（ECG）利用Fridericia氏校正係數對心跳速率校正後的平均休息時QT間期（QTcF）>450毫秒；
-休息時心電圖顯示在心律、傳導或型態學上有任何臨床上重大的異常，例如左束支傳導完全阻滯、第三級心臟阻滯、第二級心臟阻滯、PR間期 >250毫秒；
-有任何因素會提升QTc間期延長的風險或發生心律不整事件的風險，例如：心臟衰竭、低血鉀、先天性QT間期過長症候群、有先天性QT間期過長症候群或40歲以下無法解釋之猝死的家族史，或正在併用任何已知可延長QT間期的藥物（附件H）。
11. 病患無法吞嚥需口服的藥物，或患有胃腸疾患或曾切除相當比例的胃腸道，可能干擾AZD9291的吸收。
12. 病患有間質性肺病（ILD）、藥物誘發型ILD、需以類固醇治療之放射性肺炎的病史，或者有證據顯示患有臨床上活躍之ILD。
13. 正在哺餵母乳的女性。
14. 病患已知會對AZD9291或藥品中任一項賦形劑過敏。
15. 病患已知會對itraconazole或藥品中任一項賦形劑過敏。
16. 併用禁止與itraconazole併用的藥物，包括但不限於：cisapride、口服型midazolam、nisoldipine、pimozide、quinidine、dofetilide、triazolam、levacetylmethadol（levomethadyl）、由CYP3A4代謝的羥甲基戊二酸單醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（如lovastatin和simvastatin）、由CYP3A4代謝的麥角生物鹼（如dihydroergotamine、ergometrine〔ergonovine〕、ergotamine和methylergometrine〔methylergonovine〕）。
17. 病患可能無法配合試驗程序、限制事項和要求，而經試驗主持人判斷不應參加本試驗者。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
38 人
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全球人數
38 人
