Treatment of Thrombocytopenia in Patients with Chronic Liver Disease Undergoing an Elective Procedure

主要目標 在患有血小板減少症的慢性肝病患者身上，確認 avatrombopag（血小板計數 <40 × 109/L 的受試者使用 60 毫克 avatrombopag，而血小板計數 &#8805;40 但 <50 × 109/L 的受試者則使用 40 毫克 avatrombopag）在隨機分配後及非急需手術後最多 7 天內，消弭患者因出血事件而對血小板輸注或任何救援程序產生之需求的效果優於安慰劑。 次要目標 &#8226; 針對提議的目標族群，確認 avatrombopag 在手術日當天使血小板計數達到 &#8805;50 x 109/L 的效果優於安慰劑 &#8226; 針對提議的目標族群，確認 avatrombopag 在手術日當天使血小板計數相較於基期上升的效果優於安慰劑 &#8226; 針對預定會在手術前接受血小板輸注的受試者，評估其接受 avatrombopag 治療時所觀察到的出血發生率是否不劣於接受安慰劑的情況 &#8226; 評估 avatrombopag 在提議目標族群中的安全性 探索性目標 &#8226; 使用族群方法描述 avatrombopag 的藥動學特性，以及 avatrombopag 血漿濃度和血小板計數之間的關係 &#8226; 針對血小板計數自基期以來的變化及血小板輸注的使用狀況描述其特性，並評估任何出血事件的嚴重程度 針對病患伴隨非急需手術發生之出血事件，而對血小板輸注及任何救援程序產生的需求，評估降低該等需求在健康經濟學上所帶來的影響

E5501/avatrombopag maleate

Avatrombopag maleate

tablet

20mg

研究評估指標
主要評估指標
隨機分配後及非急需手術後最長 7 天內，不需要為出血事件接受血小板輸注或救援程序的受試者比例
次要評估指標
• 手術日（即接受血小板輸注或非急需手術之前）時血小板計數達到 ≥50 × 109/L 的受試者比例
• 在手術日（即接受血小板輸注或非急需手術之前）時，血小板計數自基期以來的變化
• 隨機分配後及非急需手術後最長 7 天內 WHO 出血評分 ≥2 的受試者比例
探索性評估指標
• 每次診視時的血小板計數以及血小板計數自基期以來的變化
• 每次診視時血小板計數達到 ≥50 × 109/L、≥75 × 109/L 或 ≥200 × 109/L 的受試者比例
• 每次血小板輸注事件所耗用的血小板單位數量
• 依 WHO 出血評分及 BARC 出血量表評估的出血事件嚴重程度
• 依資源使用情形評估而得的健康經濟學效益

納入條件
受試者須符合下列所有條件始具有參與本試驗之資格：
1. 篩選時年滿18歲的慢性肝病患者
*依照台灣法規，若您低於20歲，將需要您的法定代理人同意您參與本試驗。
2. 平均基期血小板數目小於50 × 109/L的受試者。血小板數目必須分2次測量，分別在篩選期與基期時各測量一次（兩次測量至少須相隔一天），而且兩次測得之血小板數目皆未大於60 × 109/L。上述兩筆血小板數目之平均值（平均基期血小板數目）將做為判定是否納入本試驗以及分配至低或高基期血小板數目世代之標準
3. 已預定接受本試驗允許進行之非急需手術，且試驗主持人認定將需要輸用血小板以應付手術相關出血風險的受試者
4. 篩選時末期肝病評分系統模型（Model For End-stage Liver Disease，MELD）分數≤24分
5. 若服用維拉帕米(verapamil)以外之P醣蛋白抑制劑（P-gp），則篩選前7天劑量必須維持在穩定狀態
6. 簽署受試者同意書
7. 有意願且能夠遵守試驗計畫書的所有事項

排除條件
受試者若符合下列任一項條件，本試驗將予以排除：
1. 曾有任何動脈或靜脈血栓病史，含部分或完全血栓
2. 篩選時肝門靜脈主幹、肝門靜脈分支或脾腸繫膜系統（splenic mesenteric system）中任何部分出現血栓形成（部分或完全）的證據
3. 篩選時肝門靜脈流速小於10 cm/秒
4. 罹患無法有效治療的肝性腦病變
5. 罹患巴塞隆納臨床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging classification）第C或D級之肝細胞癌（HCC）的受試者
6. 篩選前7天內曾輸用血小板或含血小板之血品，然紅血球濃厚液不在此限
7. 篩選前7天內曾接受肝素(heparin)、華法林(warfarin)、非類固醇抗發炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）、阿斯匹林(aspirin)、維拉帕米(verapamil)治療，以及接受使用梯可比定(ticlopidine)或醣蛋白IIb/IIIa拮抗劑（例如替羅非班tirofiban）之抗血小板療法
8. 篩選前7天內曾接受紅血球生成素刺激劑治療
9. 篩選前14天內曾接受干擾素（IFN）治療
10. 篩選前30天內曾施用含雌激素之荷爾蒙避孕藥或荷爾蒙補充療法
11. 篩選前7天內曾罹患需要接受全身性抗生素治療的活動性感染，然預防性施用抗生素不在此限
12. 試驗開始前6個月內曾有酒精濫用、酒癮症候群、藥物濫用或藥物依賴等情況（若未參與管制勒戒計畫），或者試驗開始前6個月內曾罹患急性酒精性肝炎（可允許慢性酒精性肝炎）
13. 第4次回診（手術日）前接受非急需手術
14. 已知為人類免疫缺乏病毒（愛滋病毒）陽性
15. 發生任何具有臨床重要性的急性或活動性出血（胃腸道、中樞神經系統等）
16. 已知曾經罹患任何原發性血液疾病（例如免疫性血小板減少紫斑症[ITP]、骨髓化生不良症候群[myelodysplastic syndrome]等）
17. 已知有基因性、易引發血栓形成之症候群的病史
18. 曾經罹患重大心血管疾病（例如紐約心臟協會功能分類III/IV鬱血性心衰竭、已知會提高血栓栓塞事件發生風險的心律不整[例如心房纖維顫動]、冠狀動脈支架置放、血管成形術[angioplasty]，以及冠狀動脈繞道移植術[CABG]）
19. 具有生育能力、在進入試驗前30天內從事無防護措施之性行為，且不同意於試驗期間全程、以及停用試驗藥物後30天內，持續使用高效的避孕方法（例如：完全禁慾、子宮內避孕器、雙重屏障法［如以保險套併用含殺精劑的避孕隔膜〕、僅含黃體素的植入型/注射型避孕藥，或者性伴侶已接受輸精管結紮且確認精液中無精子）的女性。若當前禁慾中，受試者必須同意如果未來於試驗期間全程、以及停用試驗藥物後30天內恢復性生活，受試者願意使用前述之雙重屏障法。所有女性都將被視為具有生育能力，除非其已停經（至少連續12個月無月經、處於可能停經的年齡層，且無任何其他已知或疑似的無月經成因），或開始藥物治療的1個月之前已透過手術方式絕育（亦即曾接受雙側輸卵管結紮、子宮切除術，或雙側卵巢切除術）
20. 篩選時或基期時，女性受試者處於哺乳中或懷孕中的狀態（經血清β-人類絨毛膜促性腺激素[β-hCG]檢驗證實為陽性，最小敏感度為25 IU/L或β-hCG當量）﹔若於第一劑試驗藥物施用的72小時之前取得篩檢懷孕檢測的陰性結果，則基期時需另外執行評估。
21. 曾接受肝臟移植的受試者
22. 任何先前曾接受過avatrombopag治療的受試者
23. 對avatrombopag maleate或其中任一種賦形劑過敏
24. 篩選時血紅素濃度≤8.0或≥16.0 g/dL
25. 篩選時白血球數目≤1.5 × 109/L或≥15.0 × 109/L
26. 篩選時血清納濃度≤130 mEq/L
27. 目前罹患實質腫瘤及血液惡性腫瘤等惡性腫瘤（不含肝細胞癌）
28. 試驗主持人認定受試者的病史或同時罹患之疾病可能折損其安全完成本試驗之能力
29. 目前正參與另一項臨床試驗，或者篩選前30天內曾使用任何試驗中的藥物或器材