計劃書編號CO40778
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02650401
2020-08-01 - 2023-11-23
Phase I/II
召募中2
一項以 ENTRECTINIB (RXDX-101) 治療局部晚期或轉移性實體或原發性中樞神經系統(CNS) 腫瘤及/或沒有良好治療選項之兒科患者的第1/2期、開放標示、劑量遞增和擴增試驗
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試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
F. Hoffmann-La Roche Ltd
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
局部晚期或轉移性實體或原發性中樞神經系統(CNS) 腫瘤及/或沒有良好治療選項
試驗目的
本研究試驗的目的為：
• 檢測研究試驗藥物 entrectinib 的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。
• 尋找在無嚴重副作用的情況下，可以給予的試驗藥物最高劑量。
• 了解受試者的身體如何處理和分解試驗藥物。這可透過測量試驗藥物及其
在受試者血液中的潛在代謝物的量來完成。代謝物是人體分解試驗藥物所產生
的物質。
• 確定試驗藥物如何使受試者受益或改變受試者的癌症。
藥品名稱
ENTRECTINIB (RXDX-101)
主成份
ENTRECTINIB
劑型
tablet
mini tablet
mini tablet
劑量
100, 200
50 (20*2.5 mg)
50 (20*2.5 mg)
評估指標
主要評估指標：
• A 部分 （第 1 期劑量遞增）：
患有復發型或難治型實體腫瘤的兒科患者使用 F1 劑型，後續使用 F06、微錠/F15，其第一個週期 （28 天） 的 DLT。RP2D 是由與 entrectinib 相關的 DLT 確認，該值源自第一個治療週期 （28 天） 的臨床和實驗室觀察。根據 NCI CTCAE v4.03，DLT 的定義為毒性 第 3 級 （除 6.1.4 節所載的例外）。
• B 部分和 D 部分 （第 2 期劑量擴增）：使用 RANO 評估帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因融合之原發性腦腫瘤的所有患者 （B 部分），以及使用 RECIST v1.1 評估帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因融合之顱外實體腫瘤患者 （D 部分），經 BICR 評估取得 ORR
次要評估指標：
1.根據 AE 和實驗室及 ECG 異常，entrectinib 的安全性及耐受性
2.藥物動力學：將確認所有可評估患者的第一劑劑量及穩定狀態 PK：Cmax、Tmax、AUC
3.所有患者的 DOR、TTR、CBR、PFS 帶有 NTRK1/2/3 或ROS1 非基因融合分子變異 （A 部分，劑量擴增）、NB （C 部分） 之復發型或難治型顱外實體腫瘤患者，或帶有 NTRK1/2/3 或ROS1 基因融合之其他非 NB、顱外實體腫瘤患者 （D 部分）：
• 將根據 RECIST v1.1，評估患有可測量疾病、± MIBG 親合骨/骨髓病灶、骨髓轉移之兒科患者的反應。（附錄 6）
• 僅 C 部分：將根據居禮標度，評估未患有可測量疾病但有 MIBG ─親合骨 骨髓疾病之兒科患者的反應 （附錄 6）
4.基線時表現可測量之原發性或次發性 CNS 疾病的 B 部分及 D 部分患者，其使用 RANO 或 RANO BM （如適用） 評估顱內腫瘤反應、DOR、TTR、CNS-PFS （附錄 7）
5.所有患者的整體存活期
6.不區分試驗期別或群組 （第 1 期、B 部分、D 部分或 E 部分），對帶有 NTRK1/2/3 基因融合的所有患者，使用神經腫瘤反應評估標準 (RANO) 評估 CNS 腫瘤患者，或使用固體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 評估顱外腫瘤患者，經盲性獨立中央審查 (BICR) 及試驗主持人評估取得之 ORR
7.劑型的接受度及適口性評估
探索性/相關性評估指標：
• 證實 entrectinib 抗藥性的可能分子機轉
• 分析臨床病理學表現及對 entrectinib 的反應，在帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因重組之各種腫瘤類型之間的可能差異
• 評估接受 entrectinib 治療之兒童的神經認知結果
• 檢查接受 entrectinib 治療患者的骨體形成和再吸收的生物標記，以及鈣質代謝指標
• 評估接受 entrectinib 治療患者的骨骼生長狀態 （連續手/手腕和膝蓋 X 光） 及骨質密度 (BMD) （雙能量 x 光吸收儀 (DXA) 掃描）
• A 部分 （第 1 期劑量遞增）：
患有復發型或難治型實體腫瘤的兒科患者使用 F1 劑型，後續使用 F06、微錠/F15，其第一個週期 （28 天） 的 DLT。RP2D 是由與 entrectinib 相關的 DLT 確認，該值源自第一個治療週期 （28 天） 的臨床和實驗室觀察。根據 NCI CTCAE v4.03，DLT 的定義為毒性 第 3 級 （除 6.1.4 節所載的例外）。
• B 部分和 D 部分 （第 2 期劑量擴增）：使用 RANO 評估帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因融合之原發性腦腫瘤的所有患者 （B 部分），以及使用 RECIST v1.1 評估帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因融合之顱外實體腫瘤患者 （D 部分），經 BICR 評估取得 ORR
次要評估指標：
1.根據 AE 和實驗室及 ECG 異常，entrectinib 的安全性及耐受性
2.藥物動力學：將確認所有可評估患者的第一劑劑量及穩定狀態 PK：Cmax、Tmax、AUC
3.所有患者的 DOR、TTR、CBR、PFS 帶有 NTRK1/2/3 或ROS1 非基因融合分子變異 （A 部分，劑量擴增）、NB （C 部分） 之復發型或難治型顱外實體腫瘤患者，或帶有 NTRK1/2/3 或ROS1 基因融合之其他非 NB、顱外實體腫瘤患者 （D 部分）：
• 將根據 RECIST v1.1，評估患有可測量疾病、± MIBG 親合骨/骨髓病灶、骨髓轉移之兒科患者的反應。（附錄 6）
• 僅 C 部分：將根據居禮標度，評估未患有可測量疾病但有 MIBG ─親合骨 骨髓疾病之兒科患者的反應 （附錄 6）
4.基線時表現可測量之原發性或次發性 CNS 疾病的 B 部分及 D 部分患者，其使用 RANO 或 RANO BM （如適用） 評估顱內腫瘤反應、DOR、TTR、CNS-PFS （附錄 7）
5.所有患者的整體存活期
6.不區分試驗期別或群組 （第 1 期、B 部分、D 部分或 E 部分），對帶有 NTRK1/2/3 基因融合的所有患者，使用神經腫瘤反應評估標準 (RANO) 評估 CNS 腫瘤患者，或使用固體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 評估顱外腫瘤患者，經盲性獨立中央審查 (BICR) 及試驗主持人評估取得之 ORR
7.劑型的接受度及適口性評估
探索性/相關性評估指標：
• 證實 entrectinib 抗藥性的可能分子機轉
• 分析臨床病理學表現及對 entrectinib 的反應，在帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因重組之各種腫瘤類型之間的可能差異
• 評估接受 entrectinib 治療之兒童的神經認知結果
• 檢查接受 entrectinib 治療患者的骨體形成和再吸收的生物標記，以及鈣質代謝指標
• 評估接受 entrectinib 治療患者的骨骼生長狀態 （連續手/手腕和膝蓋 X 光） 及骨質密度 (BMD) （雙能量 x 光吸收儀 (DXA) 掃描）
主要納入條件
納入條件
每位患者皆必須符合下列所有納入條件，才有資格進入試驗：
1. 書面受試者同意：簽署之受試者同意書和/或根據機構指引取得的參與試驗同意書。
2. 年齡：男性或女性，年齡從剛出生至 18 歲。
3. 疾病狀態：
• 第 2 期部分：
– B 部分：患者必須患有可測量或可評估的疾病，如神經腫瘤反應評估標準 (RANO) 之定義
– D 部分：患者必須患有可測量或可評估的疾病，如固體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 之定義
4. 下列帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因融合之腫瘤類型，可由美國臨床實驗室改進修正案 (CLIA) 認證或已取得等效認證之診斷實驗室以經合適驗證之檢定法在當地進行檢測，或集中由 Foundation Medicine 臨床試驗檢定法 (CTA) 進行檢測，或是該地區核可的中央實驗室替代方案：
• 第 2 期部分：
– B 部分：經由一項核酸診斷性檢測法（例如：次世代定序 [NGS]、Sanger、反轉錄聚合酶連鎖反應 [RT-PCR]、NanoString、EdgeSeq）判定，帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因融合的原發性腦腫瘤；基因融合的定義為，預期將轉譯成帶有功能性酪氨酸受體激酶 (TRK) A/B/C 或 ROS1 激酶結構域的融合蛋白，但未合併具有第二腫瘤驅動因子（例如：已知的表皮生長因子受體 [EGFR]、KRAS 活化突變）。
– D 部分：經由一項核酸診斷性檢測法（例如：NGS、Sanger、RT-PCR、NanoString、EdgeSeq）判定，帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因融合之顱外實質腫瘤（包含神經母細胞瘤 [NB]）；基因融合的定義為，預期將轉譯成帶有功能性 TRKA/B/C 或 ROS1 激酶結構域的融合蛋白，但未合併具有第二腫瘤驅動因子（例如：已知的 EGFR、KRAS 活化突變）。
5. 診斷時或復發時的惡性腫瘤組織/分子診斷
6. 透過當地分子檢測納入的患者，其診斷時（或最好從復發疾病中）的封存腫瘤組織（最好從同一組織蠟塊取得，除非有醫學禁忌症），必須提交給 Foundation Medicine, Inc. 實驗室，或作為替代方案，在該地區核可的中央檢測實驗室，進行獨立中央檢測。醫療監察員可斟酌決定允許例外情形。
7. 體能狀態：Lansky 或 Karnofsky 分數 60%，且最短預期壽命至少 4 週
註：CNS 腫瘤患者的神經功能缺損，必須在納入試驗前維持相對穩定的狀態，至少 7 天。患者若因癱瘓而無法行走，但可乘坐輪椅者，將以評估體能分數之目的視為非臥床狀態。
8. 先前治療：患者必須患有局部晚期、轉移性，或手術切除部位可能造成嚴重發病的疾病，以及患有神經營養性受體酪氨酸激酶 (NTRK) 或 ROS1 融合陽性的實體腫瘤及原發性 CNS 腫瘤，且無有效治療選項的患者。
9. 納入之前，患者之先前所有化療、免疫療法或放射療法發生的急性毒性作用，必須皆已恢復。
• 細胞毒性化療或已知為骨髓抑制的其他抗癌藥物：已經從最後一次化療恢復，或距離最後一劑細胞毒性或骨髓抑制化療後 21 天（如果曾使用亞硝基尿素，則為 42 天）。
• 不會造成骨髓抑制的抗癌藥物（例如：與血小板或絕對嗜中性白血球數 [ANC] 計數減少無關）：接受最後一劑藥物後 7 天。
• 抗體：接受最後一劑後 21 天。
• 造血生長因子：接受最後一劑長效生長因子（例如：Neulasta）後 14 天，或短效生長因子後 7 天。
• 幹細胞輸注（併用或未併用全身放射線治療 [TBI]）：
– 異體（非自體）骨髓或幹細胞移植，或所有的幹細胞輸注，包括捐贈者淋巴球輸注 (DLI) 或補強輸注：輸注後 84 天，且無證據顯示發生移植物對抗宿主疾病 (GVHD)
– 自體幹細胞輸注，包括補強輸注： 42 天
• 細胞療法：所有類型的細胞療法（例如：基因修改 T 細胞、自然殺手 [NK] 細胞、樹突細胞）完成後 42 天
• XRT/體外放射治療：局部 XRT（小部位）後 14 天；
TBI、顱骨脊椎 XRT 或放射線照射至 ≥ 50% 的骨盆後 150 天；
若是其他大量腦部轉移 (BM) 放射線治療則為42 天
• 放射藥物療法（例如：放射線標記抗體）
10. 器官功能
有充足的骨髓功能：
B 部分（全部），和 D 部分（全部）：
– ANC 1,000/μL；
– 血小板計數 75,000/μL（未輸血）；
– 血紅素 8 g/dL（美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準第 4.03 版 [NCI CTCAE v4.03] 貧血，允許輸血）
有充足的肝功能：
– ALT < 3 正常值上限 (ULN)（試驗計畫書之 ULN：45 U/L)；
– 膽紅素< 1.5 × ULN
有充足的腎功能：
– 血清肌酸酐 1.5 × ULN（年齡）或肌酸酐清除率（或放射性同位素腎絲球過濾率） 70 mL/min/1.73 m2
有充足的心臟功能：
– QTc 校正後之心電圖 (ECG) 結果為 450 msec
有充足的神經功能：
– 周邊運動或感知神經 第 2 級，除非與腫瘤或先前手術有關
11. 具有生育能力的女性，篩選期間的血清驗孕結果必須為陰性，且並非哺乳中，也無意於試驗參與期間受孕。女性在初經來潮後，即視為具有生育能力。具有生育能力的女性必須同意在進入試驗前、試驗期間、試驗治療中止後的 90 天持續禁慾（避免與異性發生性行為），或使用合併的避孕方式達到每年避孕失敗率 < 1%，以避免在試驗期間懷孕，並同意使用至少 2 種高度有效的避孕方式（荷爾蒙、屏障避孕法或禁慾）。每年避孕失敗率 1% 的高度有效避孕方法，其例子包括荷爾蒙植入劑、已使用多時且正確使用的複方口服或注射型荷爾蒙避孕藥，以及特定子宮內避孕器。其他替代方案為兩種方式（例如：兩種屏障法，如保險套和子宮頸帽）合併使用，以達到每年避孕失敗率 1%。每次使用屏障法時，必須搭配殺精劑。
• 真實禁慾僅適用於符合患者偏好和平常生活型態之情況下。不允許使用週期性避孕（例如：安全期計算法、排卵期計算法、徵狀基礎體溫法，或排卵後避孕法）和性交中斷法。
• 針對具有生育能力的女性患者：同意在治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 3 個月內，不得捐贈卵子。
12. 針對有具生育能力之女性伴侶，或已懷孕之女性伴侶的男性患者：同意在治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 3 個月內，持續禁慾或使用保險套。
• 真實禁慾僅適用於符合患者偏好和平常生活型態之情況下。不允許使用週期性避孕（例如：安全期計算法、排卵期計算法、徵狀基礎體溫法，或排卵後避孕法）和性交中斷法。
• 針對男性患者：同意在治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 3 個月內，不得捐贈精子
13. 願意且能夠遵守已排程回診、治療計畫、實驗室檢驗及其他試驗程序
每位患者皆必須符合下列所有納入條件，才有資格進入試驗：
1. 書面受試者同意：簽署之受試者同意書和/或根據機構指引取得的參與試驗同意書。
2. 年齡：男性或女性，年齡從剛出生至 18 歲。
3. 疾病狀態：
• 第 2 期部分：
– B 部分：患者必須患有可測量或可評估的疾病，如神經腫瘤反應評估標準 (RANO) 之定義
– D 部分：患者必須患有可測量或可評估的疾病，如固體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 之定義
4. 下列帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因融合之腫瘤類型，可由美國臨床實驗室改進修正案 (CLIA) 認證或已取得等效認證之診斷實驗室以經合適驗證之檢定法在當地進行檢測，或集中由 Foundation Medicine 臨床試驗檢定法 (CTA) 進行檢測，或是該地區核可的中央實驗室替代方案：
• 第 2 期部分：
– B 部分：經由一項核酸診斷性檢測法（例如：次世代定序 [NGS]、Sanger、反轉錄聚合酶連鎖反應 [RT-PCR]、NanoString、EdgeSeq）判定，帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因融合的原發性腦腫瘤；基因融合的定義為，預期將轉譯成帶有功能性酪氨酸受體激酶 (TRK) A/B/C 或 ROS1 激酶結構域的融合蛋白，但未合併具有第二腫瘤驅動因子（例如：已知的表皮生長因子受體 [EGFR]、KRAS 活化突變）。
– D 部分：經由一項核酸診斷性檢測法（例如：NGS、Sanger、RT-PCR、NanoString、EdgeSeq）判定，帶有 NTRK1/2/3 或 ROS1 基因融合之顱外實質腫瘤（包含神經母細胞瘤 [NB]）；基因融合的定義為，預期將轉譯成帶有功能性 TRKA/B/C 或 ROS1 激酶結構域的融合蛋白，但未合併具有第二腫瘤驅動因子（例如：已知的 EGFR、KRAS 活化突變）。
5. 診斷時或復發時的惡性腫瘤組織/分子診斷
6. 透過當地分子檢測納入的患者，其診斷時（或最好從復發疾病中）的封存腫瘤組織（最好從同一組織蠟塊取得，除非有醫學禁忌症），必須提交給 Foundation Medicine, Inc. 實驗室，或作為替代方案，在該地區核可的中央檢測實驗室，進行獨立中央檢測。醫療監察員可斟酌決定允許例外情形。
7. 體能狀態：Lansky 或 Karnofsky 分數 60%，且最短預期壽命至少 4 週
註：CNS 腫瘤患者的神經功能缺損，必須在納入試驗前維持相對穩定的狀態，至少 7 天。患者若因癱瘓而無法行走，但可乘坐輪椅者，將以評估體能分數之目的視為非臥床狀態。
8. 先前治療：患者必須患有局部晚期、轉移性，或手術切除部位可能造成嚴重發病的疾病，以及患有神經營養性受體酪氨酸激酶 (NTRK) 或 ROS1 融合陽性的實體腫瘤及原發性 CNS 腫瘤，且無有效治療選項的患者。
9. 納入之前，患者之先前所有化療、免疫療法或放射療法發生的急性毒性作用，必須皆已恢復。
• 細胞毒性化療或已知為骨髓抑制的其他抗癌藥物：已經從最後一次化療恢復，或距離最後一劑細胞毒性或骨髓抑制化療後 21 天（如果曾使用亞硝基尿素，則為 42 天）。
• 不會造成骨髓抑制的抗癌藥物（例如：與血小板或絕對嗜中性白血球數 [ANC] 計數減少無關）：接受最後一劑藥物後 7 天。
• 抗體：接受最後一劑後 21 天。
• 造血生長因子：接受最後一劑長效生長因子（例如：Neulasta）後 14 天，或短效生長因子後 7 天。
• 幹細胞輸注（併用或未併用全身放射線治療 [TBI]）：
– 異體（非自體）骨髓或幹細胞移植，或所有的幹細胞輸注，包括捐贈者淋巴球輸注 (DLI) 或補強輸注：輸注後 84 天，且無證據顯示發生移植物對抗宿主疾病 (GVHD)
– 自體幹細胞輸注，包括補強輸注： 42 天
• 細胞療法：所有類型的細胞療法（例如：基因修改 T 細胞、自然殺手 [NK] 細胞、樹突細胞）完成後 42 天
• XRT/體外放射治療：局部 XRT（小部位）後 14 天；
TBI、顱骨脊椎 XRT 或放射線照射至 ≥ 50% 的骨盆後 150 天；
若是其他大量腦部轉移 (BM) 放射線治療則為42 天
• 放射藥物療法（例如：放射線標記抗體）
10. 器官功能
有充足的骨髓功能：
B 部分（全部），和 D 部分（全部）：
– ANC 1,000/μL；
– 血小板計數 75,000/μL（未輸血）；
– 血紅素 8 g/dL（美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準第 4.03 版 [NCI CTCAE v4.03] 貧血，允許輸血）
有充足的肝功能：
– ALT < 3 正常值上限 (ULN)（試驗計畫書之 ULN：45 U/L)；
– 膽紅素< 1.5 × ULN
有充足的腎功能：
– 血清肌酸酐 1.5 × ULN（年齡）或肌酸酐清除率（或放射性同位素腎絲球過濾率） 70 mL/min/1.73 m2
有充足的心臟功能：
– QTc 校正後之心電圖 (ECG) 結果為 450 msec
有充足的神經功能：
– 周邊運動或感知神經 第 2 級，除非與腫瘤或先前手術有關
11. 具有生育能力的女性，篩選期間的血清驗孕結果必須為陰性，且並非哺乳中，也無意於試驗參與期間受孕。女性在初經來潮後，即視為具有生育能力。具有生育能力的女性必須同意在進入試驗前、試驗期間、試驗治療中止後的 90 天持續禁慾（避免與異性發生性行為），或使用合併的避孕方式達到每年避孕失敗率 < 1%，以避免在試驗期間懷孕，並同意使用至少 2 種高度有效的避孕方式（荷爾蒙、屏障避孕法或禁慾）。每年避孕失敗率 1% 的高度有效避孕方法，其例子包括荷爾蒙植入劑、已使用多時且正確使用的複方口服或注射型荷爾蒙避孕藥，以及特定子宮內避孕器。其他替代方案為兩種方式（例如：兩種屏障法，如保險套和子宮頸帽）合併使用，以達到每年避孕失敗率 1%。每次使用屏障法時，必須搭配殺精劑。
• 真實禁慾僅適用於符合患者偏好和平常生活型態之情況下。不允許使用週期性避孕（例如：安全期計算法、排卵期計算法、徵狀基礎體溫法，或排卵後避孕法）和性交中斷法。
• 針對具有生育能力的女性患者：同意在治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 3 個月內，不得捐贈卵子。
12. 針對有具生育能力之女性伴侶，或已懷孕之女性伴侶的男性患者：同意在治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 3 個月內，持續禁慾或使用保險套。
• 真實禁慾僅適用於符合患者偏好和平常生活型態之情況下。不允許使用週期性避孕（例如：安全期計算法、排卵期計算法、徵狀基礎體溫法，或排卵後避孕法）和性交中斷法。
• 針對男性患者：同意在治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 3 個月內，不得捐贈精子
13. 願意且能夠遵守已排程回診、治療計畫、實驗室檢驗及其他試驗程序
主要排除條件
排除條件
確認有以下任一排除條件的患者，將無法進入試驗：
1. 目前參加另一項治療性臨床試驗
2. 已知患有先天性 QT 間期延長症候群
3. 最近（3 個月）曾患有有症狀的鬱血性心衰竭或篩選時射出分率 ≤ 50%
4. 已知患有活動性感染（細菌、真菌或病毒）
5. 具有先天性骨骼疾病、骨質代謝變化或骨量減少的家族或個人病史
6. 目前在使用酵素誘導抗癲癇藥物 (EIAED)
7. 所有第 2 期患者：先前曾接受已核可或試驗用 TRK 或 ROS1 抑制劑治療
8. 患者已知對 entrectinib 或其他所有試驗用藥品的賦形劑過敏
9. 僅患有骨髓腔疾病的 NB 患者
10. 尚未從治療前任何手術的急性作用完全恢復
11. 患有活動性胃腸疾病（例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎，或短腸症候群），或其他會對藥物吸收造成干擾的吸收不良症候群
12. 有其他重度急性或慢性醫療或精神狀況或實驗室檢驗結果異常，而可能提升參加試驗或施用 entrectinib 的相關風險，或可能干擾試驗結果的判讀，而且經試驗主持人認定會使患者不適合進入本試驗，或經試驗主持人和/或試驗委託者認定會妨礙試驗計畫目的達成
確認有以下任一排除條件的患者，將無法進入試驗：
1. 目前參加另一項治療性臨床試驗
2. 已知患有先天性 QT 間期延長症候群
3. 最近（3 個月）曾患有有症狀的鬱血性心衰竭或篩選時射出分率 ≤ 50%
4. 已知患有活動性感染（細菌、真菌或病毒）
5. 具有先天性骨骼疾病、骨質代謝變化或骨量減少的家族或個人病史
6. 目前在使用酵素誘導抗癲癇藥物 (EIAED)
7. 所有第 2 期患者：先前曾接受已核可或試驗用 TRK 或 ROS1 抑制劑治療
8. 患者已知對 entrectinib 或其他所有試驗用藥品的賦形劑過敏
9. 僅患有骨髓腔疾病的 NB 患者
10. 尚未從治療前任何手術的急性作用完全恢復
11. 患有活動性胃腸疾病（例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎，或短腸症候群），或其他會對藥物吸收造成干擾的吸收不良症候群
12. 有其他重度急性或慢性醫療或精神狀況或實驗室檢驗結果異常，而可能提升參加試驗或施用 entrectinib 的相關風險，或可能干擾試驗結果的判讀，而且經試驗主持人認定會使患者不適合進入本試驗，或經試驗主持人和/或試驗委託者認定會妨礙試驗計畫目的達成
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
10 人
-
全球人數
40 人
