肺動脈高壓(PAH)

主要目的： 顯示ralinepag對患有PAH受試者出現首次判定臨床惡化事件所需時間的影響。 • 試驗計畫書定義之臨床惡化事件的定義為以下其中 1 項： • 死亡 (所有原因) • 非選擇性住院持續至少24小時，用於治療與PAH惡化和/或右心衰竭直接相關的臨床病症，包括肺臟移植、心/肺移植或心房間隔擴孔術。 • 啟始經注射的（靜脈內 [IV] 或皮下 [SC] 輸注）或吸入療法給予前列腺環素路徑藥物治療PAH惡化。 • 疾病惡化定義為：  透過在另一天進行第二次6分鐘步行測試 (6MWT) 確認，排除其他合併症後，與基準點相比，6分鐘步行距離 (6MWD) 減少至少15%直接與PAH的惡化有關，以及：  至少符合以下其中1項： i. 與基準點相比，至少惡化1級WHO /紐約心臟學會(NYHA) 功能性分級 (FC) ii. 啟始額外PAH專屬療法。 • 對長期臨床反應不滿意（所有條件為必要） 次要目的： • 評估ralinepag從基準點到第28週的影響： • N端前腦利鈉肽（NT-proBNP） • 6MWD • WHO/ NYHA FC • 在下列 3 個項目中全都達成

Ralinepag

Ralinepag

Extended-Release Tablet

50 or 250 or 400

將以接受隨機分配的受試者中，發生第一起經裁決的試驗計畫書定義臨床惡化事件前所經過的時間評估療效。額外療效評估將包括：試驗期間第一次發生所有成因非選擇性住院事件前所經時間、試驗期間發生所有成因死亡事件前所經時間，以及NT proBNP的測量；WHO/NYHA FC 評估；6MWD的測量，和完成6MWT後心跳速率恢復狀況 (HRR)；以及利用簡式 36 (SF 36) 問卷（經確效時）評估HRQoL指標。針對非事件發生前所經時間類的次要指標，主要分析時間點為第28週。
主要評估指標是從隨機分配到第一起經裁決的試驗計畫書定義臨床惡化事件所經過的時間（天數）。所有主要評估指標將由一獨立CEC裁決。獨立CEC將在整個試驗執行期間，以盲性方式審查和確認所有臨床惡化事件。主要評估指標的評估方式如下：在接受隨機分配的受試者中，測量經裁決事件的首次發生。

納入條件
每位受試者必須符合下列「所有」納入條件，才有資格進入本試驗：
1. 年齡為18歲（含）至75歲（含）的男性或女性。
2. 有已親自簽名並標註日期的受試者同意書作為證據，表示在開始進行任何試驗相關程序前，受試者已獲知本試驗的所有相關層面。
3. 願意且能夠配合各項排定回診、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序的受試者。
4. 經診斷罹患有症狀且分類為下列其中一個次組的WHO第一類PAH：
a. 特發性肺動脈高壓（Idiopathic pulmonary arterial hypertension ;IPAH）；
b. 遺傳性肺動脈高壓（Heritable pulmonary arterial hypertension ;HPAH）；
c. 根據先前暴露於合法藥物、化學物質和毒素（例如氟苯丙胺 [fenfluramine] 衍生物、其他食慾抑制劑、毒性菜籽油或L-色胺酸）的紀錄判定由藥物和毒素誘發者。與非法藥品使用（例如甲基安非他命）相關PAH的受試者，如果在篩選前已戒除至少1年並接受試驗主持人照顧，並已取得至少2次陰性尿液篩檢結果且可供醫療監測員檢視、且經試驗主持人認定遵守其現行用藥療程及整體PAH照護，則可予以納入。
d. 與以下疾病有關的PAH：
i. 結締組織疾病（Connective tissue disease ; CTD）
ii. 感染人類免疫不全病毒 (HIV)
iii. 先天性體肺循環分流（必須在篩選至少1年前接受過手術矯治）。
5. 曾在篩選時或篩選前365天內接受右側心導管檢查（RHC）（若無法取得結果，將在篩選期間進行RHC），且結果與PAH診斷一致、符合下列所有條件：
a. 平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg（休息時）
b. 肺微血管楔壓（PCWP）如下：
i. ≤12 mmHg（若肺血管阻力[PVR] ≥240至<500 dynes/sec/cm5），或
ii. ≤15 mmHg（若PVR ≥500 dynes/sec/cm5）
iii. 若無法取得PCWP，則左心室舒張末期壓力（LVEDP）≤15 mmHg
c. PVR>3.00 Wood units或> 240 dynes/sec/cm5。
6. 有WHO/ NYHA功能性級別第II至IV級症狀。
7. 如果正在接受PAH專屬背景療法，受試者所接受的內皮素受體拮抗劑（ERA）和/或作用於一氧化氮（NO）路徑之藥物、第5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑或可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）刺激劑治療須保持穩定。受試者可以未曾接受過PAH專屬治療。
a. 穩定係定義為在篩選前90天內及本試驗期間，劑量或用藥時程均未改變。
b. 受試者可在穩定劑量下使用1種對NO路徑有作用的藥物，即PDE5抑制劑或sGC（但不可兩種都使用）。
c. 如果受試者的疾病專屬PAH療法不含PDE5抑制劑，只要受試者在任何基準點或試驗相關療效評估前48小時內未曾使用一劑藥物，即允許為了勃起功能障礙（ED）視需要使用PDE5抑制劑。另外，受試者為了ED每個月不得服用超過8粒sildenafil藥錠、6粒vardenafil或4粒tadalafil藥錠。
8. 在連續兩次測試中（最好在篩選期間的不同天進行）顯示6MWD ≥50 米 (公尺)，且兩次相差15%以內。兩次測試如果在同一天舉行，則完成時間點必須相隔>4小時。
9. 如果受試者正在使用下列可能影響PAH的併用藥物，則受試者在篩選開始前必須使用穩定劑量至少30天，且劑量在整個試驗期間保持固定。
a. 鈣離子通道阻斷劑、digoxin或L-精胺酸補充；
b. 如果受試者正在使用抗凝血劑，抗凝血狀態必須在篩選開始前至少30天內維持/穩定於治療範圍。
10. 如果存在受孕的可能性，男性和女性受試者都同意在簽署受試者同意書到追蹤回診為止的整個試驗期期間，使用醫學上可接受的避孕方法。符合資格的男性和女性受試者，也必須同意在試驗期間及施用最後一劑IMP後30天內，不參與受孕程序（即主動嘗試受孕或使他人受孕、捐贈精子、體外受精）。

排除條件
除非另外註明，否則受試者不得滿足下列「任何」排除條件，才有資格進入本試驗：
1. 體重<40 kg。
2. 身體質量指數（BMI）≥40 kg/m2。
3. 根據Nice分類法(Simonneau, 2013)，患有第二到五類肺高壓(Simonneau, 2013)。
4. 篩選時，PAH已確診≥5年。
5. 針對發生HIV相關PAH的受試者，有下列任何狀況：
a. 在篩選前180天內同時發生活動性伺機感染。
b. 在篩選時可測得病毒量。
c. 在篩選前90天內抗原簇4（CD4+）T細胞數<200/mm3。
d. 在篩選前90天內抗反轉錄病毒療程有變動。
6. 篩選時有下列心臟衰竭危險因子的3項以上，且射出分率獲得維持：
a. BMI >30 kg/m2。
b. 任何類型的糖尿病。
c. 體循環高血壓。
d. 重大冠狀動脈疾病，即下列任何一項：
i. 心絞痛
ii. 有一條冠狀動脈內的狹窄程度超過50%（以冠狀動脈血管攝影判定）
iii. 先前的心肌梗塞
iv. 先前或預定接受的冠狀動脈繞道手術和/或冠狀動脈支架放置術
e. 左心房體積指數（LAVi）>30 mL/m2。
7. 在篩選前365天內進行的心臟超音波（ECHO）顯示有重大的左側心臟病，包括下列任何一項：
a. 左心室射出分率（LVEF）<40%。
b. LVEF ≥50%，但有左心室（LV）舒張障礙。
c. 二尖瓣E/A比≥2，或，
d. 平均二尖瓣E/e’ >14且LV體積指數>34 mL/m2。
e. 中度或重度左側瓣膜疾病（主動脈或二尖瓣狹窄或逆流）。
如果在篩選前365天內曾進行超過一次的ECHO，則進行此項評估時，必須採用最近一次且包含足以評估上述條件之參數的ECHO。
8. 由篩選時或篩選前365天內進行的RHC中算出的心臟指數（CI）>3.2 L/min/m2。
9. 在篩選前30天內發生急性失償性心臟衰竭。
10. 有證據顯示曾患有試驗計畫書定義的重大心臟病，包括但不限於下列任何一項：
a. 限制性、擴張性或阻塞性心肌病。
b. 在篩選前180天內接受經皮冠狀動脈介入，或冠狀動脈繞道手術。
c. 任何持續性（慢性）或永久性心房顫動。
11. 在篩選前180天內進行的肺功能檢測（PFT）上，有超過輕度之實質肺病的證據。
如果無法取得篩選前180天內的數據，PFT將作為篩選程序的一部分進行。符合下列任何條件的受試者將遭到排除：
a. 一秒內用力呼氣量（FEV1）<60%（預測值）（使用支氣管擴張劑之前）；或
b. 一秒內用力呼氣量/用力肺活量比（FEV1/FVC）<65%（使用支氣管擴張劑之前）；或
c. 總肺容量（TLC）<70%預測值。如果TLC >60%預測值且<70%預測值，則必須有造影（即高解析度電腦斷層[HRCT]）來排除超過輕度之實質肺病。可在等待醫療監督員審查與核准的同時，先納入該名受試者。
12. 有罹患血栓栓塞疾病的證據，由篩選前5年內的通氣-灌流（V/Q）肺掃描或當地標準照護診斷性評估判定。
13. 罹患有症狀和/或未接受穩定療法治療的阻塞性睡眠呼吸中止症。接受連續氣道正壓呼吸（CPAP）或雙相氣道正壓呼吸（BiPAP）治療的受試者，必須在篩選的180天內接受睡眠檢查後顯示有充足反應（即呼吸中止-低通氣指數[AHI] <7）。
14. 患有無法控制的體循環高血壓，證據為篩選時坐姿收縮壓（SBP）>160 mmHg或坐姿舒張壓（DBP）>100 mmHg。
15. 篩選時患有低血壓（SBP <90 mmHg）。
16. 有姿勢性低血壓的病史或篩選時患有姿勢性低血壓，定義為從仰臥姿轉換為站姿時SBP下降≥20 mmHg或DBP下降≥10 mmHg，或出現顯著的姿勢症狀（昏厥、幾近昏厥、頭昏眼花或暈眩）。
17. 以篩選或基準點時測量的ECG判定，以Fridericia公式校正後的QT間期（QTcF）>450 msec的男性受試者，以及QTcF >470 msec的女性受試者。
18. 在篩選前180天內曾接受心房中膈造口術。
19. 有唐氏症的診斷。由於此族群有很高的可能性患有未診斷或控制不佳的阻塞性呼吸中止症，因此排除罹患唐氏症的受試者。
20. 篩選時患有慢性肝病（即Child-Pugh B或C）、門靜脈高壓、肝硬化，或肝硬化/門靜脈高壓的併發症（如靜脈瘤出血、腦病變或腹水）。
21.經確認在篩選時患有B型肝炎病毒（HBV）或C型肝炎病毒（HCV）的活動性感染。
22. 篩選時丙胺酸轉胺酶（ALT）或天門冬胺酸轉胺酶（AST）≥3倍正常值上限（ULN）或總膽紅素≥2倍ULN的受試者。
23. 篩選時患有慢性腎功能不全，定義為血清肌酸酐>2.5 mg/dL或腎絲球過濾率估計值（eGFR）<30 mL/min（以腎病飲食調整[MDRD]公式計算），或受試者需要透析治療。
24. 篩選時血紅素濃度<9 g/dL。
25. 受試者需要在篩選前30天內使用靜脈注射型（i.v.） 強心劑，包括但不限於 levosimendan、dopamine、dobutamine、dopexamine、epinephrine、isoprenaline（isoproterenol）、norepinephrine（noradrenaline）、milrinone 或 amrinone。
26. 受試者患有肺部靜脈阻塞疾病。
27. 在篩選前5年內患有惡性腫瘤，但已接受治癒性切除手術的局部非轉移性基底細胞皮膚癌及子宮頸原位癌為例外。
28. 近期（即篩選前1年內）有酒精或藥物濫用的病史。
29. 利用篩選時進行的尿液毒品篩檢，受試者得到安非他命、古柯鹼、甲基安非他命、亞甲基雙氧甲基安非他命（搖頭丸）或苯環己哌啶（天使塵）陽性的檢測結果。
30. 在篩選前90天內開始以運動為主的心肺復健療程，和/或已預定在參加試驗期間接受這類療程。
31. 曾參加任何ralinepag的試驗，或者在篩選前60天內參加其他介入性臨床試驗。只要受試者可滿足所有其他納入條件並配合所有試驗程序，即允許同時參與登錄試驗或觀察性試驗。
32. 有任何理由，經試驗主持人或醫療監督員認定使受試者無法參加本試驗（例如有任何先前或同時存在的醫療狀況），因為可能提高試驗參與相關風險，或干擾試驗分析或不利於受試者對試驗的參與或配合。
33. 預期壽命 < 12個月。