全身性紅斑性狼瘡

本試驗將評估GDC-0853 相較於安慰劑，用於中度至重度活性全身性紅斑性狼瘡 (SLE) 患者的療效、安全性及藥物動力學。 這是一項多中心、第二期、隨機分配、雙盲、安慰劑對照、平行分組、劑量範圍試驗，評估中度至重度活性 SLE 患者併用 GDC-0853 和標準照護 (SOC) 的安全性和療效。中度至重度 SLE 將在篩選及基準點 (即，第 1 天) 時，定義為具有 SLE 臨床疾病活性之血清學證據，且正在使用口服 SLE 治療。 試驗將包含一個篩選期 (最長 28 天) 和一個 48 週治療期，之後在第 56 週時接續 8 週安全性追蹤回診，或可能納入參加一項開放標示延伸 (OLE) 試驗。 約 240 名符合所有資格條件的患者，將以 1:1:1 比例隨機分配至下列 3 組之一： A 組： GDC-0853 200 mg 每日兩次 (BID) B 組： GDC-0853 150 mg 每日一次 (QD) C 組： 安慰劑

GDC-0853

GDC-0853

tablet

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目標
主要療效目標：
• 評估 GDC-0853 併用標準照護 (SOC) 之臨床療效
次要療效目標：
• 使用 SRI-4 做為標準化疾病活性測量值，評估 GDC-0853 臨床療效隨時間的變化情況
• 評估漿母細胞特徵濃度高的患者，相對於濃度低的患者，對 GDC-0853 的臨床反應是否增強
探索性療效目標：
• 使用多種標準化疾病活性測量值，評估 GDC-0853 臨床療效隨時間的變化情況
• 評估 GDC-0853 延長首次 SLE 復發時間的能力
• 評估 GDC-0853 減少 SLE 復發總次數的能力
• 評估 GDC-0853 改善 SLE 皮膚表現的能力
• 評估 GDC-0853 降低活性 SLE 導致的全身性損傷之能力
• 評估 GDC-0853 改善關節炎的能力
• 評估 GDC-0853 改善疲乏的能力
• 評估 GDC-0853 是否降低類固醇用量，為類固醇減量 (steroid sparing) 藥物
• 使用標準化疾病活性測量，評估 GDC-0853 臨床療效隨時間的變化情況

納入條件
患者必須符合下列參加試驗條件：
• 已簽署受試者同意書
• 年齡 18−75 歲 (含)
• 能夠配合試驗計畫書
• 篩選前任何時候或篩選時，依據現行的美國風濕病學院 (ACR) 或全身性狼瘡國際合作診所(SLICC) 標準，滿足 SLE 分類標準
• 篩選時具有下列至少一項 SLE 的血清學標記：
− 免疫螢光檢測之抗核抗體 (ANA) 檢驗呈陽性，且當量 ≥ 1:80；或
− 抗雙股 DNA (抗 dsDNA) 抗體陽性；或
− 抗 Smith 抗體陽性
• 篩選及第 1 天時具有中度至重度活性 SLE，定義為符合下列全部條件：
− 雌激素用於紅斑性狼瘡之安全性的國際評估-全身性紅斑性狼瘡疾病活性指數
(SELENA-SLEDAI) 分數 ≥ 6 (臨床 SELENA-SLEDAI 分數 ≥ 4.0)
− 醫師整體評估 ≥ 1.0 (總分為 3 分)
− 目前接受至少一種 SLE 標準口服治療
• 若使用一種 OCS，劑量必須 ≤ 40 mg/day 之 prednisone (或等效藥物)，且必須在篩選前至少 2 週以及篩選期間維持穩定
• 若使用抗瘧疾或免疫抑制療法，僅能接受下列清單中指定劑量範圍藥物；劑量及使用途徑必須在篩選前至少 8 週以及篩選期間維持穩定：
− Azathioprine： 每天 1 至 2.5 mg/kg
− Methotrexate： 每週 7.5 至 25 mg
− Mycophenolate mofetil： 每天 500 至 2500 mg
− Mycophenolic sodium： 每天 360 至 1800 mg
− Hydroxychloroquine： 每天 200 至 400 mg
− Chloroquine： 每天 100 至 250 mg
註： 禁止使用 azathioprine、methotrexate、mycophenolate mofetil 或mycophenolic sodium 的任何組合。
• 針對可能具有生育能力的女性： 同意在試驗治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 60 天內，
或當地針對其他標準照護藥物要求的更長時間內，維持禁慾 (不從事異性性行為) 或使用每年
失敗率 < 1% 的避孕措施。 使用含雌激素避孕劑做為避孕措施的女性，也必須使用一種阻隔避孕法。
− 女性若月經初潮後、未達停經狀態 (連續 > 12 個月無月經，且未發現停經以外原因) 且
未進行手術絕育 (移除卵巢及/或子宮)，則視為可能具有生育能力。
− 每年失敗率 < 1% 的避孕措施範例，包括兩側輸卵管結紮、男性絕育、激素釋放型子宮
內避孕器及含銅子宮內避孕器。 也已確立適當使用抑制排卵的激素避孕劑，每年失敗率
< 1%；然而使用含雌激素避孕劑做為避孕措施的女性，也必須搭配激素避孕劑使用阻隔法，例如男性保險套。
− 應依據臨床試驗持續時間，以及患者所偏好和平常採行的生活型態，評估禁慾的可靠
性。 週期性禁欲 (如安全期、排卵、基礎體溫或排卵後期法) 與性交中斷法皆為不可接受之避孕措施。
• 男性： 同意維持禁慾 (避免與異性從事性行為) 或使用避孕措施，且同意不捐贈精子，如下所定義：
− 具有潛在生育能力女性伴侶的男性，必須在治療期間和最後一劑試驗治療後至少 120 天
內，維持禁慾或使用保險套加上另一種避孕措施，使併用後的每年失敗率 < 1%。 男性
在這段期間內不得捐贈精子。
− 女性伴侶懷孕的男性，必須在治療期間及最後一劑試驗治療後至少 28 天內，維持禁慾或
使用保險套，以防止胚胎接觸到藥物。
− 應依據臨床試驗持續時間，以及患者所偏好和平常採行的生活型態，評估禁慾的可靠
性。 週期性禁欲 (如安全期、排卵、基礎體溫或排卵後期法) 與性交中斷法皆為不可接受之避孕措施。

排除條件
符合下列任何條件的患者，將排除不得參加試驗：
• 出現下列任何一項，證明發生狼瘡性腎炎：
− 篩選時，早上第一泡尿之單次尿液檢查的蛋白質：肌酸酐比例 > 3.5 (mg/mg)
− 無月經或感染時，出現活性尿液沉積物證明發生 SLE 相關血尿 (> 5 個紅血球細胞
[RBC]/高倍率視野 [HPF] 或 > 10 個 RBC/μL)、膿尿 (> 5 個白血球細胞 [WBC]/HPF
或 > 10 個 WBC/μL 或無感染時出現 WBC 圓柱體) 或篩選前 24 週內任何時候或篩
選期間出現紅血球圓柱體；篩選時月經來潮而無先前檢體的女性患者，可在篩選期
稍後取得檢體
− 篩選前 24 週內的腎臟組織切片，曾發現第 III 級或第 IV 級狼瘡性腎炎
− 篩選前 24 週內或篩選期間，除了 SLE 以外，無其他任何原因可解釋的尿液蛋白質：
肌酸酐比例增加至 > 0.5，或蛋白尿加倍至尿液蛋白質：肌酸酐比例 > 1.0
− 篩選前 12 週內或篩選期間，血清肌酸酐持續增加 (至少 12 週) 至少 30%，或篩選前 12
週內或篩選期間，原因不明的血清肌酸酐急性增加至少 30%
− 其他疾病狼瘡性腎炎，經醫師判斷需要使用 OCS 及/或其他試驗中禁用的免疫抑制劑或
高於允許的劑量治療 (如，ACR 或歐洲抗風濕聯盟 [EULAR]/歐洲透析及移植學會
[EDTA]/歐洲腎臟學會 [ERA] 建議之提議)
• 神經精神或中樞神經系統之狼瘡表現，包括但不限於： 篩選前 52 週內發生過癲癇發作、精
神病或急性意識混亂狀態
• 估計腎絲球過濾率 (依據 4 變項腎病飲食調整公式) < 30 mL/min，或接受長期腎臟補充治療
• 曾接受過實體器官移植
• 新診斷出 (前 24 週內) 橫貫性脊髓炎
• 任何時候曾發生過抗磷脂抗體症候群，不論是否伴隨消耗性凝血病變 [災難性抗磷脂症候
群]；不排除出現抗磷脂抗體或曾流產，但無血栓栓塞病史或目前不需要抗凝血者 (註：
不排除使用低劑量阿斯匹靈 (≤ 162 mg/day) 的患者。)
• 有證據顯示罹患活性、潛伏或治療不當的結核分枝桿菌 (TB)，定義為符合下列全部條件：
− 篩選回診時或篩選前 12 週內，進行之 QuantiFERON TB-Gold® (QFT) 呈陰性，或若無
法使用 QFT，Mantoux 純化蛋白質衍生物 (PPD) 皮膚試驗 (依據美國疾病管制局 [CDC]
準則，使用每 0.1 mL 5 個結核菌素單位進行) 導致 < 5 mm 硬結
− 曾接種卡介苗 (BCG) 患者，僅應使用 QFT 檢測篩檢。
− 結果不明的 QFT 檢測應重複進行。
− 陽性 QFT 檢測或連續兩次結果不明的 QFT 結果，應視為診斷性 TB 檢測陽性。
− 結果不明的 QFT 檢測接續陰性 QFT 檢測，應視為診斷性 TB 檢測陰性。
− 篩選回診時進行之胸腔放射影像或篩選前 12 週內病歷記載結果 (胸腔 X 光必須由放射
科醫師判讀)，不含顯示發生活性 TB 感染的變化
− 若患者先前接受過病歷記載的適當療程，治療潛伏 (在原發性多重藥物抗藥性 TB 感染發
生率 < 5% 的地區，使用 isoniazid 或依據當地準則可接受的替代療法治療 36 週) 或活性
(依據當地準則可接受的多重藥物療法) TB 感染，不需要取得 PPD 試驗和 QFT 檢測，
但若之前 12 週內未進行，仍必須取得胸腔放射影像；這份胸腔放射影像必須不含顯示
發生活性 TB 感染的變化
• 懷孕或哺乳的女性 (之前 12 週內哺乳)，或試驗期間意圖懷孕、捐贈卵子或哺乳、或參與體
外人工受精的女性
− 針對可能具有生育能力的女性： 篩選時或第 1 天血清驗孕結果陽性 (第 1 天僅在尿液驗
孕陽性時，才需要血清驗孕)
• 篩選前 12 週內，任何器官系統發生與 SLE 無關的重大且控制不良醫療疾病 (如，心臟、神
經、肺、腎、肝、內分泌 [包括控制不良的糖尿病]、代謝、胃腸道 [GI] 或精神 [包括自殺傾
向])，經試驗主持人或委託廠商認定導致患者不得參加試驗
• 篩選前 24 週內，SLE 以外的慢性共病 (如，氣喘、克隆氏症) 必須使用口服、靜脈注射 (IV)
或肌肉注射 (IM) 類固醇或免疫抑制，或試驗期間可能需要這些療法
• 曾罹患非膽結石 相關胰臟炎或慢性胰臟炎
• 有證據顯示罹患自體免疫肌炎
• 篩選前 10 年內曾罹患癌症，包括血液學惡性腫瘤和實體腫瘤；不排除篩選前 1 年以上，已
切除且認定治癒的皮膚基底或鱗狀細胞癌，以及以治癒療法適當治療的子宮頸原位癌
• 篩選前 1 年內，經試驗主持人判斷曾有酒精、藥物或化學物質濫用病史
• 篩選前 4 週內進行過需要住院的重大手術
• 10 年內曾有腦血管意外 (CVA) 病史或任何出血性 CVA 病史
• 任何自發性顱內出血病史，或 10 年內曾有創傷性顱內出血病史
• 臨床控制不良之心律不整病史
• 篩選時的 12 導程心電圖 (ECG) 證實出現具臨床意義的異常，可能影響患者安全性或試
驗結果的判讀，包括
− 使用 Fridericia 公式修正之 QT 間期 (QTcF)：女性患者 > 450 msec，與男性患者 > 430
msec，經過間隔 > 30 分鐘的至少兩次 ECG 確認
• 曾罹患具臨床意義的心室性節律異常，或具有心室性節律異常的風險因子，例如 QT 延長症
候群，或其他遺傳性風險因子 (如，Brugada 症候群)、結構性心臟病 (如，重度左心室收縮功
能障礙、重度左心室肥大)、冠狀動脈心臟病 (有症狀或診斷性檢驗證明缺血、先前進行過冠
狀動脈繞道手術、或冠狀動脈病灶 > 70% 直徑狹窄且尚未或無法血管重建)、或具有不明原因
猝死或心臟離子通道突變之家族病史
• 目前使用已知延長 QT 間期的藥物治療，chloroquine 除外
• 可能影響口服藥物吸收的任何病症 (如，胃部切除、具臨床意義的糖尿病胃腸道病變、或特定
類型的減重手術，例如胃部繞道手術)；不排除單純將胃部分為不同腔室的胃束帶手術
• 需要使用非類固醇抗發炎藥物 (NSAID)、阿斯匹靈 (≤ 162 mg/day) 或其他柳酸鹽以外藥物,
進行全身性抗凝血治療, 如 warfarin、其他口服或注射式抗凝劑或抗血小板藥物 (如，
clopidogrel)
• 已知具有出血體質
• 曾因任何胃腸道出血而住院或輸血
• 曾罹患或目前罹患活性原發性或繼發性免疫不全，包括已知曾感染 HIV 或 IgG < 500
mg/dL
• 篩選期間到納入時為止，已知發生任何活性感染 (真菌指甲感染或口腔皰疹除外)
• 復發細菌、病毒、分枝桿菌或真菌感染病史，定義為過去 52 週內發生過 > 2 次需要抗微生物
治療的類似發病，但復發口腔或生殖器皰疹除外 (單純皰疹病毒 1 [HSV1]/單純皰疹病毒 2
[HSV2])
• 任何伺機性感染病史，經試驗主持人或委託廠商判斷，會提高患者參與試驗之安全性疑
慮
• 篩選前 4 週內或篩選期間，發生需要住院或靜脈注射或肌肉注射抗微生物藥物治
療的任何重大感染事件，或篩選前 2 週內或篩選期間，使用口服抗微生物藥物治
療 (但傑氏肺囊蟲 (Pneumocystis jiroveci) 肺炎之預防治療除外)
• 曾罹患重度及/或瀰漫性病毒感染，尤其是皰疹病毒，例如 HSV1、HSV2、帶狀皰疹病毒
(VZV)、細胞巨大病毒 (如，皰疹腦膜炎、眼部皰疹、細胞巨大病毒結腸炎)；不排除流感季
節之無併發症流感
• 有證據顯示罹患慢性及/或活性 B 型或 C 型肝炎
− B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或 C 型肝炎血清學陽性 (不論治療狀態如何)
− B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 陽性
• 在指定時間範圍內，接受過下列任何藥物：
− 過去 12 週內接受過血漿置換術或靜脈注射免疫球蛋白 (Ig)
− 篩選前 24 週內進行過 B 細胞減量療法 (如，抗 CD20 或抗 CD19)
− 篩選前 24 週內接受過 belimumab、blisibimod、tabalumab (或其他抗 B 細胞活化因子
[BAFF] 藥物)、atacicept (或其他抗穿膜活化子及鈣離子調節子及 cyclophilin 配體
[CAML] 交互作用分子 [TACI] 藥物)、epratuzumab (或其他抗 CD22 藥物) 或
denosumab
− 篩選前 12 週內接受過 cyclophosphamide 或其他烷基化藥物
− 篩選前 4 週內口服 cyclosporine、dapsone、tacrolimus、局部 calcineurin 抑制劑、
anakinra (IL-1 抑制劑)、sirolimus (IL-2 抑制劑) 或其他 calcineurin 抑制劑
− 篩選前 24 週內接受過 thalidomide 或 thalidomide 衍生物
− 篩選前 90 天內接受過腫瘤壞死因子 (TNF) 拮抗劑、tocilizumab 或之前未提過的其他生
物製劑
− 篩選前 4 週內或 5 個半衰期內接受過任何研究性藥物，以時間較長者為準
− 篩選前 30 天內接受過任何非腸道 (靜脈注射)、肌肉注射或關節內注射類固醇
− 篩選前 12 週內或 5 個半衰期內，以時間較長者為準，接受過納入條件未列出、治療
SLE 的其他任何免疫抑制藥物，除非獲得醫療監察員核准
− 隨機分配前 6 週內接種活毒疫苗；若使用去活化疫苗劑型，可接種季節性流感及
H1N1 疫苗
• 篩選前 1 週內或 5 個半衰期內，以時間較長者為準，使用下列或藥物手冊所列的任何藥
物、草藥補充劑或食品，這些可能與 GDC-0853 產生藥物交互作用 (若醫療監察員核准，
可延長篩選期以符合此條件)：
− 中效及強效 CYP3A 抑制劑，包括但不限於紅黴素、itraconazole、verapamil、
nefazodone 和葡萄柚汁
− CYP3A 誘發劑，包括但不限於 rifampin、金絲桃、carbamazepine、pioglitazone、
modafinil 和 bosentan
− 靈敏的 CYP3A 受質或治療劑量範圍狹窄的 CYP3A 受質，包括但不限於 dronedarone
、felodipine、ticagrelor、simvastatin、lovastatin、ergotamine、sildenafil 和
quetiapine
• 有任何控制不良且具臨床意義的實驗室檢驗結果異常，而可能影響安全性、試驗資料的
判讀或患者對本試驗的參與
• 篩選期間取得下列任何實驗室檢驗結果，若初次檢驗結果超出範圍，檢驗可重複一次：
− 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 1.5 × ULN
− 總膽紅素 > 1.2 ULN
− 澱粉酶或脂酶 > 2 × ULN
− 血紅素 < 7 g/dL
− 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) < 1.5 × 109/L
− 淋巴球絕對計數 (ALC) < 0.5 × 109/L
− 血小板數目 < 50,000/μL