中度到重度克隆氏症

研究目標： 誘發期的主要目標 • 在第6週判定 MLN0002 誘發治療對臨床症狀緩解的效應 誘發期的次要目標 • 在第 6 週判定 MLN0002 誘發治療對增強臨床反應的效應 • 對 C-反應蛋白 (CRP) 升高的患者，在第 6 週判定 MLN0002 誘發治療對 C-反應蛋白含量的效應 誘發期的安全目標 • 判定 MLN0002 誘發治療的安全範圍 誘發期的探討目標 • 分析曾接受 TNF 拮抗劑治療的患者組與已確認 TNF 拮抗劑治療失敗的患者組的主要療效指標 • 分析伴隨治療患者組（包括皮質類固醇和免疫調節劑）的主要療效指標 • 將克隆氏症活動指數 (CDAI) 評分與 Harvey-Bradshaw 指數 (HBI) 評分相連結 維持期的主要目標 • 在第 52 週判定 MLN0002 維持治療對臨床症狀緩解的效應 維持期的次要目標 • 在第 52 週判定 MLN0002 維持治療對增強臨床反應的效應 • 在第 52 週判定 MLN0002 維持治療對無皮質類固醇症狀緩解的效應 • 判定 MLN0002 維持治療對緩解臨床症狀持久性的效應 維持研究的安全目標 • 判定 MLN0002 維持治療的安全範圍 維持期的探討目標 • 檢驗 MLN0002 維持治療對臨床反應、臨床反應持久性和增強臨床反應持久性的效應 • 檢驗 MLN0002 維持治療對下列各方面的效應： o 疾病惡化的時間 o 關閉引流瘻管 o CRP 含量基線升高患者的血清 CRP 含量 o 克隆氏症 (CD) 的腸外表現 o 口服皮質類固醇量減少 o 在第52 週出現無皮質類固醇症狀緩解達 90 天的患者比例 o 在第52 週出現無皮質類固醇症狀緩解達 180 天的患者比例 o 截至第 14 週增強的臨床反應及緩解症狀 • 將與克隆氏症有關的基因多態現象和血清生物標誌物與 MLN0002 治療反應相關聯 • 分析曾接受 TNF 拮抗劑治療的患者組與已確認 TNF 拮抗劑治療失敗的患者組的主要療效指標 • 分析伴隨治療患者組（包括皮質類固醇和免疫調節劑）的主要療效指標 • 將CDAI 評分和 HBI 評分相連結 藥物動力學和藥效學目標 • 開發群體藥物動力學 (PK) 模型，描述 MLN0002 治療中度至重度活動性克隆氏症患者時的群體藥物動力學 • 評估 MLN0002 治療中度至重度活動性克隆氏症患者時的群體藥物動力學 (PK) 和藥效動力學 (PD) 的總體特徵 • 確定和量化可能影響 MLN0002 在此患者群體中的 PK 和 PD 的共變因素 • 評估 PK 和PD 之間的關係，#��������#����

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MLN0002 (Humanized IgG1 monoclonal antibody to the human αβ7 integrin)

L-histidine
L-histidine monohydrochloride
MLN0002 antibody
Nitrogen
Polysorbate 80
Sucrose
Water for Injection

powder for solution for infusion

23.63
25.33
3.31
331.2
4.8
552
Used in preparation / processing

研究目標：
誘發期的主要目標
• 在第6週判定 MLN0002 誘發治療對臨床症狀緩解的效應
誘發期的次要目標
• 在第 6 週判定 MLN0002 誘發治療對增強臨床反應的效應
• 對 C-反應蛋白 (CRP) 升高的患者，在第 6 週判定 MLN0002 誘發治療對 C-反應蛋白含量的效應
誘發期的安全目標
• 判定 MLN0002 誘發治療的安全範圍
誘發期的探討目標
• 分析曾接受 TNF 拮抗劑治療的患者組與已確認 TNF 拮抗劑治療失敗的患者組的主要療效指標
• 分析伴隨治療患者組（包括皮質類固醇和免疫調節劑）的主要療效指標
• 將克隆氏症活動指數 (CDAI) 評分與 Harvey-Bradshaw 指數 (HBI) 評分相連結
維持期的主要目標
• 在第 52 週判定 MLN0002 維持治療對臨床症狀緩解的效應
維持期的次要目標
• 在第 52 週判定 MLN0002 維持治療對增強臨床反應的效應
• 在第 52 週判定 MLN0002 維持治療對無皮質類固醇症狀緩解的效應
• 判定 MLN0002 維持治療對緩解臨床症狀持久性的效應
維持研究的安全目標
• 判定 MLN0002 維持治療的安全範圍
維持期的探討目標
• 檢驗 MLN0002 維持治療對臨床反應、臨床反應持久性和增強臨床反應持久性的效應
• 檢驗 MLN0002 維持治療對下列各方面的效應：
o 疾病惡化的時間
o 關閉引流瘻管
o CRP 含量基線升高患者的血清 CRP 含量
o 克隆氏症 (CD) 的腸外表現
o 口服皮質類固醇量減少
o 在第52 週出現無皮質類固醇症狀緩解達 90 天的患者比例
o 在第52 週出現無皮質類固醇症狀緩解達 180 天的患者比例
o 截至第 14 週增強的臨床反應及緩解症狀
• 將與克隆氏症有關的基因多態現象和血清生物標誌物與 MLN0002 治療反應相關聯
• 分析曾接受 TNF 拮抗劑治療的患者組與已確認 TNF 拮抗劑治療失敗的患者組的主要療效指標
• 分析伴隨治療患者組（包括皮質類固醇和免疫調節劑）的主要療效指標
• 將CDAI 評分和 HBI 評分相連結
藥物動力學和藥效學目標
• 開發群體藥物動力學 (PK) 模型，描述 MLN0002 治療中度至重度活動性克隆氏症患者時的群體藥物動力學
• 評估 MLN0002 治療中度至重度活動性克隆氏症患者時的群體藥物動力學 (PK) 和藥效動力學 (PD) 的總體特徵
• 確定和量化可能影響 MLN0002 在此患者群體中的 PK 和 PD 的共變因素
• 評估 PK 和PD 之間的關係，並探討這些參數與 MLN0002 治療此患者群的安全性和有效性之間的關係
資源利用和患者報告結果目標
• 判定 MLN0002 維持治療對克隆氏症相關主要事件時間的影響（住院治療、腸手術和程序）
• 在第 6 週和第 52 週判定MLN0002 治療對健康方面的患者生活品質 (QOL) 的影響

研究對象：
納入標準
1. 年齡在 18 至 80 歲之間
2. 自願提供知情同意的男性或女性患者
3. 滿足下列條件的女性患者：
• 在篩選就診前停經至少一年，或
• 手術絕育，或
• 如果有可能懷孕，同意在第一次用藥前的 4 週至最後一次用藥後的 6 個月內同時採取 2 種有效避孕措施，或 同意在此期間完全避免與異性性交。
滿足下列條件的男性患者（甚至包括進行過絕育手術的患者，即接受輸精管切除術後的患者）：
• 同意在整個研究治療期至最後一次用藥後的 6 個月內採取有效的阻斷試避孕措施，或
• 同意在上述期間完全避免與異性性交。
4. 至少在參加研究之前 6 個月根據臨床症狀和內視鏡檢查結果診斷並經組織病理學報告確診患有克隆氏症。在參加研究前至少 12 個月建立克隆氏症的病例，如無法提供組織病理學報告，將基於支援診斷和排除其他可能診斷之臨床依據的比重來綜合考慮，而且在參與研究前必須與主辦者逐一討論上述病例。
5. 中重度活動性克隆氏症的確認條件是在第一次用藥前 7 天內 CDAI 評分在 220 至 480 分，而且符合下列條件之一：
a. 篩選期內的 CRP 含量 > 2.87 mg/L 或
b. 篩選前 4 個月內，迴結腸鏡檢圖片發現至少有 3 處非吻合口潰瘍（每處直徑 > 0.5 cm；不能充分證明是口腔潰瘍）與克隆氏症相符
6. 克隆氏症至少涉及迴腸和（或）結腸
7. 患廣泛性結腸炎或全結腸炎超過 8 年或患左側結腸炎超過 12 年的患者，必須有證據顯示在首次篩選就診的 12 個月內（也可能在篩選期內）做過監測結腸鏡檢查。
8. 患者有結直腸癌家族史、結直腸癌風險增加的個人史，年齡大於 50 歲，或其他已知的風險因素, 都必須重新進行結直腸癌監測（可能在篩選期內進行）
9. 過去 5 年中對下列藥物中的至少一種表現出反應不足、缺乏反應或不耐受：
• 皮質類固醇
o 持續活動性病變的徵兆和症狀，不管有無至少一次 4 週的誘發攝入史（包括每日口服劑量等於 30 mg 強體松 (prednisone) 兩週或等量的靜脈內給藥一週），或
o 在兩種情況下分別嘗試將皮質類固醇劑量減少至每日口服劑量等於 10 mg 強體松均失敗，或
o 過往不耐受皮質類固醇史（包括但不限於 Cushing 氏症候群、骨質減少/骨質疏鬆症、高血糖、失眠症及感染）
• 免疫調節劑
o 持續活動性病變的徵兆和症狀，不管有無口服過至少一次 8 週的硫唑嘌呤 (azathioprine) (≥1.5 mg/kg) 或 6-巰基嘌呤 (6-mercaptopurine) (≥0.75 mg/kg)，或
o 持續活動性病變的徵兆和症狀，不管有無攝入過至少一次 8 週的甲氨喋呤 (Methotrexate) (≥12.5 mg/週)，或
o 曾不耐受至少一種免疫調節劑（包括但不限於噁心/嘔吐、腹痛、胰腺炎、肝功能檢查 (LFT) 異常、淋巴細胞減少、硫嘌呤甲基轉移酶 (TPMT) 基因突變及感染）
• TNF 拮抗劑
o 持續活動性病變的徵兆和症狀，不管有無誘導攝入過下列藥物至少一次 4 週
 Infliximab：5 mg/kg 靜脈注射，2 次給藥至少間隔 2 週
 Adalimumab：80 mg 皮下給藥一次，然後間隔至少 2 週 給藥40 mg 一次
 Certolizumab pegol：400 mg 皮下給藥，2 次給藥至少間隔 2 週，或
o 在出現臨床療效後的排定維護給藥期間，症狀復發（不管臨床療效是否證實都中止），或
o 曾不耐受至少一種 TNF 拮抗劑（包括但不限於與輸液有關的反應、脫髓鞘、充血性心臟衰竭、感染）
10. 可能正在接受下列藥物的治療：
a. 在參加研究之前剛口服穩定劑量 5-氨基水楊酸 (5-ASA) 化合物 2 週
b. 如果是首次口服皮質類固醇治療，在參加研究之前剛口服穩定劑量皮質類固醇治療 4 週（強的松穩定劑量 30 mg/天，布地奈德 (budesonide) 穩定劑量 9 mg/天，或等量類固醇）；如果是皮質類固醇減量，則在參加研究之前剛口服穩定劑量皮質類固醇治療 2 週
c. 在參加研究之前持續接受穩定劑量益生菌治療（如Culturelle, Saccharomyces boulardii）達2 週
d. 使用止瀉藥控制慢性腹瀉（如：優腹寧 (loperamide)、加有阿托品 (atropine) 的地芬諾酯 (diphenoxylate)）
e. 在參加研究之前接受穩定劑量咪唑硫嘌呤或 6-巰基嘌呤治療 達8 週
f. 已接受穩定劑量甲氨喋呤治療 8 週，隨即加入研究
g. 已接受穩定劑量的針對 Crohn 氏病的抗生素（即：喜普樂 (ciprofloxacin)、甲硝唑 (metronidazole)）治療 2 週，隨即加入研究

排除標準
胃腸道排除標準
1. 在初次篩選診視時，證據顯示患有腹部膿腫
2. 大範圍結腸切除，結腸大部份或全部切除
3. 曾有超過3次小腸切除術或診斷為短腸症候群的病史
4. 在首次服用研究藥物前的 21 天內接受過管灌飲食、規定配方飲食或腸外營養法
5. 迴腸造口術、結腸造口術或已知有症狀且修補過的小腸狹窄問題
6. 在參加研究前 30 天內，曾接受下列任一項對潛在病症的治療：
a. 除本方案允許的非生物製劑治療以外的非生物治療（如環孢黴素 (cyclosporine)、沙利竇邁 ( thalidomide)）
b. 非生物學研究治療
c. 一項研究方案中准許的非生物學治療
7. 在參加研究前 90 天內，曾接受下列任一治療：
a. Infliximab、adalimumab 或 certolizumab pegol
b. 其他研究製劑或准許的生物製劑
8. 曾服用過 natalizumab 或 rituximab 治療
9. 在首次服用研究藥物前 2 週內使用 5-氨基水楊酸（5-ASA）或皮質類固醇灌腸劑/栓劑進行局部（直腸）治療
10. 參加研究前 60 天內曾對 C. difficile 感染進行過治療，或參加研究前 30 天內針對其他腸道致病菌進行過治療
11. 研究期間需要或預期需要手術治療克隆氏症
12. 曾患或診斷為腺瘤性結腸息肉，且未切除
13. 曾患或診斷為結腸粘膜發育不良
14. 診斷為潰瘍性結腸炎或未確定型結腸炎

感染性疾病排除標準
1. 感染慢性B型肝炎或C型肝炎
2. 下列任一項證實有活動性或潛伏性肺結核，無論是否接受過治療：
a. 曾患肺結核
b. 參加研究的一個月內出現下列肺結核診斷試驗陽性：
i. 一次陽性 QuantiFERON® 試驗或兩次連續性未確定 QuantiFERON® 試驗，或
ii. 結核菌素皮膚試驗反應 10 mm（接受相當於 > 15 mg/ 天強體松治療的患者 5 mm）。
c. 在參加研究前 3 個月內進行過胸部X 光照射，但未排除活動性或潛伏性肺結核
3. 任何確定的先天性或後天性免疫缺乏症（如常見的變異型免疫缺乏、人體免疫缺乏病毒 (HIV) 感染、器官移植）
4. 研究藥物給藥前 30 天內進行過活疫苗接種，流感疫苗除外
5. 首次篩選就診的 30 天內患具有臨床表現顯著的腸外感染（如肺炎、腎盂腎炎）

一般排除標準
1. 曾用過 MLN0002
2. 篩選期內女性患者處於哺乳期或血清妊娠試驗呈陽性，或在研究藥物給藥前的第 1 日尿妊娠試驗呈陽性
3. 任何不穩定或不可控的心血管、肺部、肝、腎、胃腸道、泌尿生殖器、血液、凝血、免疫、內分泌/代謝或其他醫學上的功能失調，試驗主持人認為將導致研究結果混淆或威脅患者的生命安全
4. 參加研究前 30 天內曾進行過需要全身麻醉的手術，或計劃在研究期間接受重大手術
5. 曾患惡性腫瘤，但下列情況除外：(a) 經充分治療的非轉移性基底細胞皮膚癌；(b) 參加研究前患有任何其他類型的非黑素瘤性皮膚癌，已經過充分治療且至少一年未復發；(c) 參加研究前患有原位子宮頸癌，已經過充分治療且至少一年未復發
6. 曾患有嚴重的神經錯亂，包括中風、多發性硬化、腦腫瘤、神經退化性疾病
7. 在第一劑研究藥物給藥前，PML 主觀症狀自評量表呈陽性
8. 篩選期間下列任一項的實驗指標異常：
a. 血紅蛋白含量 8 g/dL
b. 白血球計數 3  109/L
c. 淋巴細胞計數 0.5  109/L
d. 血小板計數 100  109/L 或 1200  109/L
e. 丙氨酸轉氨酶 (ALT) 或天冬氨酸轉氨酶 (AST) 3  正常上限值 (ULN)
f. 鹼性磷酸酶 3  ULN
g. 血清肌酐 2  ULN
9. 現在或近來（參加研究前一年內）有酒精依賴或使用違法藥品
10. 研究者認為可能會影響到研究程序實施的活動性精神問題
11. 不能參加所有的研究回診或不能遵守研究程序