針對阻斷一個稱作PD-1 分子的活性用以治療晚期實體腫瘤

主要目標 • 針對晚期實體腫瘤患者，評估使用 AMG 404 的安全性及耐受性，並確認 AMG 404 的第二期建議劑量 (RP2D) • 評估 AMG 404 併用其他癌症療法的安全性及耐受性 次要目標 • 評估 AMG 404 作為單一療法及併用其他癌症療法的藥物動力學 (PK) • 評估 AMG 404 作為單一療法及併用其他癌症療法的免疫原性 • 評估 AMG 404 作為單一療法及併用其他癌症療法的初步抗腫瘤活性

AMG 404

AMG 404
ticagrelor

錠劑
solution for IV infusion

90 mg
70 mg

評估指標
• 劑量限制毒性 (DLT)、治療中的緊急不良事件、治療相關不良事件、生命徵象變化、臨床實驗室檢驗
• AMG 404 的 PK 參數包括但不限於：最高觀察血清濃度 (Cmax)、達到 Cmax 的間隔時間 (tmax)、血清濃度時間曲線下面積 (AUC)
• 受試者的抗 AMG 404 抗體發生率
• 使用 CT/MRI 測量並依據修正後 RECIST 1.1 評估客觀腫瘤反應、整體反應持續時間、無惡化存活期、疾病控制率 (DCR)和穩定疾病持續時間
• AMG 404 暴露量/QTc 間期的關係
• AMG 404 暴露量-安全性及暴露量-療效的關係
• 視情況，定量蛋白質、RNA、DNA 層級的生物標記表現
• 潛在生物標記：藉由血液及/或腫瘤檢體的生化及/或基因分析

受試者必須符合下列所有條件，才能參加本試驗：
1. 在開始任何試驗活動或程序前，受試者已提供受試者同意書。
2. 簽署受試者同意書時年滿 18 歲以上。(台灣僅限招募年滿 20 歲的受試者。)
3. 經試驗主持人評估，預期壽命 > 3 個月。
4. 受試者必須患有組織學或細胞學證實的轉移性或局部晚期實體腫瘤，且無法以手術或放射線療法進行治癒性治療，且未曾使用檢查點抑制劑。此外，對於：
• 第 7 群體：受試者必須患有下列腫瘤：
- 黑色素瘤
- 小細胞肺癌 (SCLC)
- 非小細胞肺癌 (NSCLC)，PD-L1 陽性
- 頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC)，PD-L1 陽性
- 尿道上皮癌，PD-L1 陽性
- 胃癌或胃食道接合處 (GEJ) 腺癌，PD-L1 陽性
- 食道、鱗狀細胞癌，PD-L1 陽性
- 子宮頸癌，PD-L1 陽性
- 肝細胞癌 (HCC)
- Merkel 氏細胞癌
- 皮膚鱗狀細胞癌 (SCC)
- 腎細胞癌 (RCC)，透明細胞
- 肉瘤亞型
o 未分化多形性/惡性纖維組織細胞瘤
o 分化不良及/或分化型脂肪肉瘤
o 肺泡狀軟組織肉瘤
o 血管肉瘤
- 胸腺癌
- 鼻咽癌 (EBV 陽性)
- 間皮瘤
• 第 8 群體：受試者的腫瘤必須具有高度微衛星不穩定性 (MSI-H) 或錯誤配對修復 (MMR) 缺陷
• 第 9 群體：受試者必須患有非小細胞肺癌 (NSCLC)，PD-L1 陽性，TPS ≥50%；沒有 EGFR 或 ALK 基因體腫瘤畸變，且先前未接受過轉移性或復發疾病全身性治療 (允許先前的術前輔助、輔助治療及/或化療併用確定性放射線治療)。
5. 至少有一處符合修訂後 RECIST 1.1 定義的可量測病灶，且該病灶在篩選期掃描的 3 個月內未曾進行組織切片。該病灶在試驗期間任何時候皆不可進行組織切片。註：如果受試者只有一處病灶可進行組織切片和 X 光檢查評估，在與試驗委託者討論過後，可能允許對該病灶進行組織切片。
6. 曾接受腦轉移治療的受試者若符合下列條件，可參加本試驗：
• 在納入試驗前至少 2 週已完成確定性治療。
• 在確定性治療後和在試驗篩選期間，未發現中樞神經系統 (CNS) 惡化或CNS 疾病的放射影像證據。如果患者先前接受過立體定位放射手術治療，但病灶仍出現惡化，一旦以適當的方式證實為假性惡化，且與醫療監察員討論後，仍可參加本試驗。
• 患者的 CNS 疾病皆無症狀，所有 CNS 疾病導致的神經症狀已恢復到基準值或判定為不可逆，已停用類固醇至少 7 天 (允許使用生理劑量的類固醇)，且已停用或接受穩定劑量的抗癲癇藥物治療以治療惡性 CNS 疾病。
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 ≤ 2 分。
8. 在試驗第 1 天之前 2 週內，沒有生長因子支持的血液功能應為：
• 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥1.0 x 109/L
• 血小板計數 ≥75 x 109/L
• 血紅素 ≥ 9 g/dL (90 g/L)
9. 適當的實驗室腎功能評估結果，包括：
依腎臟病飲食調整公式 (MDRD) 計算的估計腎絲球過濾率 ≥ 60 ml/min/1.73 m2 (第 1、2、4、5 群體)。
依腎臟病飲食調整公式 (MDRD) 計算的估計腎絲球過濾率 ≥ 45 ml/min/1.73 m2 (第 3、6、7、8、9 群體)。
10. 患者的肝功能應為：
• 總膽紅素 ≤ 1.5 x ULN，肝轉移的受試者 ≤ 3 x ULN
• 天冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 3 x ULN，肝轉移的受試者 ≤ 5 x ULN
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 3 x ULN，肝轉移的受試者 ≤ 5 x ULN
• 鹼性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN，肝轉移的受試者 ≤ 5 x ULN (註：允許非肝臟相關病理 [例如骨骼疾病] 所導致的鹼性磷酸酶升高)。
11. 僅第 5 群體：受試者應為華人血統的中國居民。
12. 納入第 7-9 群體的受試者必須提交腫瘤組織檢體。如果受試者有容易採檢的腫瘤病灶，並同意接受組織切片，則可進行新鮮腫瘤組織切片。如果無法取得新鮮腫瘤組織切片，可採用封存腫瘤檢體。受試者納入試驗前，務必確認受試者有足夠的腫瘤組織可寄送到中央實驗室進行檢測。
• 第 7 和第 9 群體：允許使用在篩選日期之前最多 12 個月內採集的封存組織。與醫療監察員討論後，可允許使用在篩選之前 12-18 個月內採集的組織切片。患有 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 相關鼻咽癌的受試者，可提交篩選之前 36 個月內的組織切片連同 EBV 檢驗結果。
• 第 8 群體：允許使用篩選之前最多 36 個月內採集的封存組織，連同 MSI‑H/dMMR 檢驗結果。
排除條件
受試者若符合下列任一項條件，不得參加試驗：

疾病相關
1. 原發性腦腫瘤、未經治療或有症狀的腦轉移和軟腦膜疾病 (例外：允許良性無症狀的腫瘤)。

其他醫療狀況
2. 過去 2 年內曾罹患其他惡性腫瘤，但下列情況除外：
• 惡性腫瘤已接受治癒治療，在納入試驗前 ≥ 2 年內未復發，且治療醫師認為復發風險低。
• 非黑色素皮膚癌或惡性痣，已接受適當治療且無復發證據。
• 子宮頸原位癌，已接受適當治療且無復發證據。
• 乳腺管原位癌，已接受適當治療且無復發證據
• 攝護腺上皮內增生，但無證據顯示發展為攝護腺癌。
• 已接受適當治療的非侵襲性泌尿上皮乳突狀癌或原位癌。
• 其他不需要全身性療法的惡性腫瘤，在與醫療監察員討論時可考慮納入。
3. 曾接受實體器官移植。
4. 試驗第 1 天前 28 天內接受過重大手術。

先前/目前併用的治療
5. 接受過抗程序化死亡 1 (PD-1)、抗 PD-L1、CTLA-4 或其他檢查點抑制劑藥物治療。
6. 試驗第 1 天前 21 天內接受過抗腫瘤治療 (放射線療法、化療、抗體療法、分子標靶療法或試驗藥物)。註：允許緩和性放射治療。
7. 開始施用試驗藥物前 4 週內接種活疫苗。
8. 目前或在第 1 天前的 14 天內接受過免疫抑制皮質類固醇治療，且治療劑量 > 每天 10 mg prednisone 或等效劑量。允許沒有全身性效果或程度極小的皮質類固醇治療 (例如局部或吸入性)。註：允許以皮質類固醇 > 10 mg prednisone 用於管理試驗掃描的顯影劑過敏

先前/目前並存的臨床試驗經驗
9. 目前在接受其他試驗裝置或試驗藥物治療，或者結束其他試驗裝置或試驗藥物治療相距試驗第 1 天尚未滿 21 天。

診斷評估
10. 有間質性肺病或活動性非感染性肺炎的證據。
11. 曾患有任何免疫相關的結腸炎。感染性結腸炎的受試者，如果有證據已接受適當治療和臨床顯示已復原，且自診斷為結腸炎後已至少 3 個月，則允許參與試驗。
12. 對於抗體療法有過敏病史，包括過敏反應或急性過敏反應。
13. 人類免疫不全病毒 (HIV) 檢驗結果呈陽性/非陰性
14. 已知患有活動性 B 型肝炎 (例如有 B 型肝炎抗原 [HBsAg] 反應) 或 C 型肝炎 (例如測出 HCV RNA [定性])。
15. 受試者目前患有需進行全身性治療的活動性感染
16. 目前患有或曾罹患任何自體免疫疾病或免疫不全。不需要免疫抑制治療的第一型糖尿病、白斑病、乾癬、甲狀腺功能低下或亢進疾病的受試者，允許參與試驗。
17. 試驗第 1 天前 6 個月內曾發生心肌梗塞、有症狀的充血性心臟衰竭 (紐約心臟學會 > 第 2 級)、不穩定型心絞痛，或需要抗心律不整藥物治療的心律不整。
18. 先前抗腫瘤治療的毒性尚未緩解 (定義為未復原至不良事件常用術語標準 [CTCAE] 第 5.0 版第 1 級)，或病況穩定且在最小限度、局部或非侵入式介入治療下控制良好，並且經試驗主持人和 Amgen 醫療監察員同意後，可允許受試者參與試驗。

其他排除條件

19. 有生育能力的男性和女性，在試驗期間及接受最後一劑試驗藥物後 8 個月 (男性) 和 6 個月 (女性) 內，不願意採用高度有效的避孕方法。關於可接受的有效避孕方式，請參見第 3.d 節。
20. 驗孕結果呈陽性的女性。
21. 哺乳中的女性，或計畫在試驗期間及接受最後一劑試驗藥物後 6 個月內哺乳的女性。
22. 計畫在試驗期間及接受最後一劑試驗藥物後 6 個月內懷孕的女性。
23. 在治療期間及接受最後一劑試驗藥物後 8 個月不願意避免捐贈精子的男性。
24. 受試者已知對任何將施用之產品或成分過敏。
25. 就受試者和試驗主持人所知，受試者可能無法完成試驗計畫規定的所有回診或程序，及/或配合所有必要的試驗程序。
26. 其他臨床重大異常、情況、疾病紀錄或證據 (除了上述列舉病症)，依試驗主持人或 Amgen 醫師意見，認為可能危害受試者安全，或者影響試驗評估、程序或完成。

受試者若符合下列任一項條件，不得參加試驗：
疾病相關
1. 原發性腦腫瘤、未經治療或有症狀的腦轉移和軟腦膜疾病。
其他醫療狀況
2. 過去 2 年內曾罹患其他惡性腫瘤，但下列情況除外：
• 惡性腫瘤已接受治癒治療，在納入試驗前 ≥ 2 年內未復發，且治療醫師認為
復發風險低。
• 非黑色素皮膚癌或惡性痣，已接受適當治療且無復發證據。
• 子宮頸原位癌，已接受適當治療且無復發證據。
• 乳腺管原位癌，已接受適當治療且無復發證據
• 攝護腺上皮內增生，但無證據顯示發展為攝護腺癌。
• 已接受適當治療的非侵襲性泌尿上皮乳突狀癌或原位癌。
3. 曾接受實體器官移植。
4. 試驗第 1 天前 28 天內接受過重大手術。
先前/目前併用的治療
5. 接受過抗程序化死亡 1 (PD-1)、抗 PD-L1、CTLA-4 或其他檢查點抑制劑藥物治
療。
6. 試驗第 1 天前 21 天內接受過抗腫瘤治療 (放射線療法、化療、抗體療法、分子標
靶療法或試驗藥物)。註：允許緩和性放射治療。
7. 開始施用試驗藥物前 4 週內接種活疫苗。
8. 目前或在第 1 天前的 14 天內接受過免疫抑制皮質類固醇治療，且治療劑量 > 每
天 10 mg prednisone 或等效劑量。允許沒有全身性效果或程度極小的皮質類固醇治
療 (例如局部或吸入性)。
先前/目前並存的臨床試驗經驗
9. 目前在接受其他試驗裝置或試驗藥物治療，或者結束其他試驗裝置或試驗藥物治療
相距試驗第 1 天尚未滿 21 天。
診斷評估
10. 有間質性肺病或活動性非感染性肺炎的證據。
11. 曾患有任何免疫相關的結腸炎。感染性結腸炎的受試者，如果有證據已接受適當治
療和臨床顯示已復原，且自診斷為結腸炎後已至少 3 個月，則允許參與試驗。
12. 對於抗體療法有過敏病史，包括過敏反應或急性過敏反應。
13. 人類免疫不全病毒 (HIV) 檢驗結果呈陽性/非陰性
14. 已知患有活動性 B 型肝炎 (例如有 B 型肝炎抗原 [HBsAg] 反應) 或 C 型肝炎
(例如測出 HCV RNA [定性])。
15. 受試者目前患有需進行全身性治療的活動性感染
16. 目前患有或曾罹患任何自體免疫疾病或免疫不全。不需要免疫抑制治療的第一型糖
尿病、白斑病、乾癬、甲狀腺功能低下或亢進疾病的受試者，允許參與試驗。
17. 試驗第 1 天前 6 個月內曾發生心肌梗塞、有症狀的充血性心臟衰竭 (紐約心臟學會
> 第 2 級)、不穩定型心絞痛，或需要治療的心律不整。
18. 先前抗腫瘤治療的毒性尚未緩解 (定義為未復原至不良事件常用術語標準 [CTCAE]
第 5.0 版第 1 級)，或病況穩定且在最小限度、局部或非侵入式介入治療下控制良
好，並且經試驗主持人和 Amgen 醫療監察員同意後，可允許受試者參與試驗。
其他排除條件
19. 有生育能力的男性和女性，在試驗期間及接受最後一劑試驗藥物後 8 個月和 6 個
月內，不願意採用高度有效的避孕方法。關於可接受的有效避孕方式，請參見第 3.d
節。
20. 驗孕結果呈陽性的女性。
21. 哺乳中的女性，或計畫在試驗期間及接受最後一劑試驗藥物後 180 天內哺乳的女
性。
22. 計畫在試驗期間及接受最後一劑試驗藥物後 180 天內懷孕的女性。
23. 在治療期間及接受最後一劑試驗藥物後 240 天不願意避免捐贈精子的男性。
24. 受試者已知對任何將施用之產品或成分過敏。
25. 就受試者和試驗主持人所知，受試者可能無法完成試驗計畫規定的所有回診或程
序，及/或配合所有必要的試驗程序。
26. 其他臨床重大異常、情況、疾病紀錄或證據 (除了上述列舉病症)，依試驗主持人或
Amgen 醫師意見，認為可能危害受試者安全，或者影響試驗評估、程序或完成。