主要目標 探討參與者接受visugromab併用nivolumab和lenvatinib治療時，相較於接受雙安慰劑和lenvatinib治療時的抗腫瘤療效。 關鍵次要目標 探討參與者接受visugromab併用nivolumab和lenvatinib治療時，相較於接受雙安慰劑和lenvatinib治療時的其他療效參數。 次要目標 -探討參與者接受visugromab併用nivolumab和lenvatinib治療時，相較於接受雙安慰劑和lenvatinib治療時的其他療效參數。 -探討visugromab併用nivolumab和lenvatinib相較於雙安慰劑和lenvatinib的安全性及耐受性。 -評估參與者接受visugromab併用nivolumab和lenvatinib治療時，相較於接受雙安慰劑和lenvatinib治療時，健康相關生活品質(HRQoL)評估結果自基準期以來的變化。 探索性目標 -探討參與者接受visugromab併用nivolumab和lenvatinib的治療時，其周邊血液中visugromab的藥物動力學(PK)。 -探討參與者在接受visugromab併用nivolumab和lenvatinib治療時，相較於接受雙安慰劑和lenvatinib的治療時，周邊血液中的藥效學標記。 -評估並進一步探索visugromab誘導的抗藥抗體(ADA)生成。 -評估生活品質(QoL)的整體面向，以及厭食和惡病質相關的具體問題(僅適用於在基準期時已出現明顯惡病質或惡病質前期症狀的參與者)。

靜脈輸注液
靜脈輸注液
膠囊劑

Visugromab
Nivolumab
Lenvatinib

246
246
130

250 mg/10mL
120 mg/ 12 mL
4 mg

由當地試驗中心評估的無惡化存活期(PFS)。PFS定義為從隨機分配(在安全性導入期：治療開始)到根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版首次證實的疾病惡化或任何原因導致死亡(以先發生者為準)所經過的時間。

1.經組織學確診患有無法切除或轉移性HCC，且不適合接受治癒性療法。針對患有肝硬化的參與者，透過美國肝病研究學會(AASLD)標準進行臨床診斷即已足夠。
2.透過合格放射科醫師根據RECIST v1.1評估向試驗主持人提供的當地判讀，患有可測量的疾病。先前接受過肝臟局部療法(例如射頻燒灼術、經皮酒精或醋酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超音波、經動脈化學栓塞治療、經動脈栓塞治療等)的參與者可符合受試資格，前提是目標病灶先前未接受過局部療法，或局部療法照野內的目標病灶後來已出現符合RECIST v1.1標準的惡化。
3.必須先前接受過一線針對無法切除或轉移性HCC的全身性治療(包含已核准的抗PD-(L)1 CPI)，但治療失敗。此療程的最少治療持續時間必須為12週的CPI暴露，且在此期間未證實疾病惡化。
先前針對無法切除或轉移性HCC的全身性治療失敗，必須發生在持續接受CPI治療期間。若因AE或疾病惡化/復發以外任何其他原因而停止先前CPI治療或治療線，則不允許納入。
4.簽署受試者同意書之日至少年滿18歲。
5.試驗主持人評估的預期餘命至少為3個月。
6.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。
7.Child-Pugh分數為A6或更佳。
8.器官功能水平必須符合下列要求：
•骨髓功能
o絕對嗜中性白血球計數 (ANC) >=1,500/µL
o未輸血條件下血小板>= 75,000 /µL。
o未輸血>= 4週後血紅素>= 9.0 g/dL。
•腎臟
o肌酸酐清除率(CrCl) >= 50 mL/min 1.73 m2。
註：CrCl將根據慢性腎病-流行病學合作研究(CKD-EPI) cr-cr 公式，計算為腎絲球過濾率估計值(eGFR)。
•肝臟
o血清膽紅素<= 2倍正常值上限(ULN)，或對於總膽紅素水準> 2倍但<= 3倍ULN的參與者，直接型膽紅素<= ULN。
o血清天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) <= 5倍ULN。
•內分泌
o促甲狀腺素(TSH)落在正常值範圍內，包括接受甲狀腺素替代治療的參與者。若基準期時TSH不在正常值範圍內，只要總T3或游離T3和游離T4在正常值範圍內，則參與者仍符合資格。
•凝血
o凝血功能充足，透過國際標準化比值(INR)<= 2.3證明
o無臨床相關低凝血或高凝血狀態的證據，也無臨床相關的血栓形成/血栓事件。
註：所有與納入條件8相關的實驗室檢驗值結果均需在納入前14天內取得。
9.必須有已證實的肝炎病毒學狀態。
10.除掉髮和疲憊外，所有可歸因於先前抗癌療法的毒性，都必須在治療開始前已緩解至第1級以下(根據美國國家癌症院[NCI]不良事件通用術語標準[CTCAE]第5.0版)，或恢復至基準期級別。
11.具有生育能力的女性參與者，必須在接受第一劑IMP前7天內進行血清驗孕且結果呈陰性。
具生育能力女性的定義：除非永久不孕或手術絕育，否則女性在月經初潮後直到停經為止均被視為可以生育。手術絕育方法包括子宮切除術、雙側輸卵管切除術和雙側卵巢切除術。
停經後狀態定義為至少12個月無月經，且無其他醫學上的成因。濾泡刺激素(FSH)濃度高且落在停經後範圍內，可以在並未使用荷爾蒙避孕或荷爾蒙補充療法(HRT)的女性中，用於證實停經後狀態。不過，如果沒有持續12個月的無月經，則單次FSH測量還不足夠。
12.具有生育能力的女性參與者，必須願意在試驗期間使用適當且高度有效的避孕方法，直到最後一劑IMP給藥(visugromab/nivolumab/lenvatinib/安慰劑)後180天為止。若使用荷爾蒙避孕，則必須使用額外一項屏障避孕法，因為尚不清楚lenvatinib是否會影響荷爾蒙避孕的有效性。
13.女性伴侶具有生育能力的男性參與者，必須同意從第一劑IMP開始至最後一劑IMP (visugromab/nivolumab/lenvatinib/安慰劑)給藥後180天內採取適當的避孕方法。伴侶懷孕的男性參與者必須同意使用保險套；懷孕伴侶無需採取額外的避孕方法。
14.能夠瞭解本試驗目的、在進行任何與試驗計畫書相關的程序(包括篩選評估)之前提供已簽署並註明日期的知情同意書，並能夠配合試驗程序(包括填寫關於患者自述結果的電子問卷)。
註：參與者也可同意參與未來生物醫學研究。但是，參與者可以參與主試驗而不參與未來生物醫學研究。

1.已知患有纖維薄層型HCC、肉瘤樣HCC或混合膽管癌。
2.目前正在參與臨床試驗或接受任何試驗性治療，或在過去4週內參與過試驗性藥物試驗，或者在接受任何IMP前4週內曾為了任何疾病使用試驗性器材。
3.先前接受過visugromab或其他抗GDF-15抗體。
•在以1L全身性療法治療無法切除或轉移性HCC之前曾接受其他抗PD-(L)1療法(例如在局部療法的脈絡下)的參與者，不符合受試資格
4.曾為了無法切除或轉移性HCC接受超過1線全身性治療。
5.遭遇任何急性或慢性重大組織損傷，而經試驗主持人評估可能需要維持GDF-15功能以保護組織(例如在計畫治療開始前< 3個月內診斷出肝衰竭、腎衰竭、心肌梗塞或其他主要器官衰竭)。
6.在隨機分配前3週內(安全性導入期：治療開始期間)接受過重大手術(例如需要全身麻醉和/或涉及打開體腔的手術)。
7.在接受第一劑IMP前28天內曾接受或完成任何緩和性放射療法。
8.預計在試驗期間需要任何其他形式的抗腫瘤療法。
9.在預定開始治療前30天內接種過活性疫苗或活性減毒疫苗。
10.臨床活動性發炎性腸道疾病、活動性憩室炎、腹腔內膿瘍、胃腸道阻塞、腹膜癌轉移。
11.胃腸道吸收不良，或試驗主持人認為可能影響lenvatinib吸收的任何其他狀況。
12.既有的>=第3級胃腸道或非胃腸道瘻管。
13.>= 1 g /24 h的蛋白尿。
註：尿液試紙檢測顯示有> 1+蛋白尿的患者必須進行24小時尿液收集，以進行蛋白尿定量評估。
14.已知先前有其他惡性腫瘤的病史，但以下為例外：參與者在隨機分配前(安全性導入期：治療開始期間)已接受潛在治癒性療法，且達到完全緩解至少5年，無疾病復發證據，也無需進一步治療。
註：若參與者已成功切除皮膚基底細胞癌、表淺性膀胱癌、皮膚鱗狀細胞癌、子宮頸原位癌或其他原位癌，且被認為已治癒，則不適用。
15.已知或已檢測到HCC或其他腫瘤對中樞神經系統(CNS)造成臨床活動性侵犯。
16.有以下心血管風險因子之一：
•預定開始治療前3個月內曾發生心肌梗塞。
•未受控制的心臟衰竭。
•未受控制的室性心律不整。
•使用Fridericia公式校正心率後的QT間期>= 470 ms，不分性別。
•預定開始治療前3個月內曾發生心包炎或心肌炎。
•預定開始治療前3個月內曾發生缺血性中風。
•有動脈瘤病史，且伴隨出血風險增加。
•儘管接受最佳降血壓療法，血壓仍未獲控制(>= 160/100 mmHg)。
註：穩定的心房顫動(無論是否接受抗凝血治療)若在預定治療開始前3個月內未發生心臟代償不全，可予以豁免。
17.先前對其他單株抗體(mAb)治療產生嚴重過敏反應。
18.已知對visugromab和/或nivolumab和/或lenvatinib或藥品中任何成分過敏。
19.已知有lenvatinib和/或nivolumab治療的禁忌症。
20.在預定開始治療前的3個月內需要全身性治療(即使用疾病修飾藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)的活動性自體免疫疾病。在此背景下，局部皮質類固醇治療或補充療法(例如甲狀腺素、胰島素或用於腎上腺或腦下垂體功能不全的生理性皮質類固醇補充療法等)不被視為全身性治療。
21.第二型糖尿病患者同時服用metformin。這包括含有metformin的複方藥品。
註：參與試驗的患者必須在開始IMP給藥前(在試驗基準期GDF-15測量的至少7天前)，以及在整個IMP給藥期間用其他降血糖藥替代metformin，因為metformin會顯著誘導GDF-15的生成/血清濃度，從而干擾藥效學分析。
22.因其他原因長期接受全身性皮質類固醇治療。需要間歇使用支氣管擴張劑、吸入性類固醇或局部注射類固醇的氣喘患者，不予排除參與。
23.存在需要全身性療法的活動性感染。
24.已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的病史(已知HIV 1/2抗體陽性)。
25.活動性HBV感染。
註：活動性HBV感染乃定義為篩選時HBV去氧核醣核酸(DNA)或B型肝炎表面抗原(HBsAg)檢測呈陽性。先前有HBV感染史但聚合酶連鎖反應顯示HBsAg和HBV-DNA均呈陰性的參與者，將被視為未感染HBV。
註：患有活動性HBV感染但符合以下條件的參與者，仍可納入：
o試驗治療開始前28天內HBV DNA < 1000 IU/mL；且
o在進入試驗前已接受抗HBV治療至少14天(根據當地標準照護進行有效的抗病毒療法)，並願意在整個試驗期間持續治療。
26.同時感染HBV和HCV，或同時感染HBV和D型肝炎病毒(HDV)。
註：活動性HCV感染乃定義為篩選時HCV核糖核酸(RNA)檢測呈陽性。HCV感染的處置必須遵從當地機構的實務規範。先前有HCV感染史但聚合酶連鎖反應(PCR)顯示HCV-RNA呈陰性的參與者，將被視為未感染HCV。
註：活動性HDV感染定義為篩選時HDV RNA檢測呈陽性。先前有HDV感染史但聚合酶連鎖反應顯示HDV-RNA均呈陰性的參與者，將被視為未感染HDV。
27.已知有接受同種異體組織/實體器官移植的病史。
28.先前或目前患有肝性腦病變。
29.在第1週期第1天前3週內發生活動性靜脈瘤出血。
註：有靜脈瘤出血風險或有靜脈瘤出血史的患者，應在開始lenvatinib治療前，根據機構指引接受胃和食道靜脈瘤的篩檢和治療。
30.先前患有或當前有證據顯示有任何狀況、接受任何療法或有任何實驗室檢驗異常，經治療的試驗主持人認定可能混淆試驗結果、干擾參與者對本試驗的全程參與，或者導致參與試驗不符合參與者的最大利益。
31.有症狀的肋膜積液。為了此狀況接受治療(包括治療性胸腔穿刺或腹腔穿刺)後臨床病情穩定的參與者，符合受試資格。
32.間質性肺病，或有需要類固醇治療的(非感染性)肺炎病史，或目前患有肺炎。
33.懷孕中或正在哺餵母乳，或即將在推定的試驗期間內受孕或使伴侶受孕。
34.已知患有精神疾病或物質濫用障礙，可能影響其配合試驗要求(包括非法藥物或嚴重酗酒)，或近期(預定開始治療前6個月內)有此類濫用病史，或有任何其他狀況經試驗主持人認定會導致無法參加試驗。
35.參與者受到法定監護。