計劃書編號EZH-302
試驗執行中
2020-04-01 - 2032-06-30
其他
召募中5
SYMPHONY-1:一項以tazemetostat 或安慰劑合併lenalidomide 加上rituximab 用於復發/難治的濾泡型淋巴瘤受試者的第1b/3 期、雙盲、隨機分配、活性對照、3 階段生物標記適應性試驗
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試驗申請者
百瑞精鼎國際股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
百瑞精鼎國際股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/07/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
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試驗主持人
實際收案人數
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實際收案人數
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適應症
復發/難治的濾泡型淋巴瘤
試驗目的
USM 實施前的試驗設計
這是一項多中心、雙盲、活性對照、隨機分配、3 階段試驗，以無效性和療效為目的進行期中分析。本試驗針對先前已完成至少1 次全身性化療、免疫化療或化學免疫療法的R/R FL 病患，評估tazemetostat 合併R2 相較於安慰劑合併R2 的療效與安全性。評估兩個不同的病患族群：具EZH2 功能強化(GOF)突變(即突變；EZH2 MT)的病患；以及無EZH2 GOF 突變(即野生型；EZH2 WT)的病患。
USM 實施後的試驗設計
接受活性tazemetostat 且尚未完成R2 治療的病患將繼續R2 治療(視臨床許可)直到第12 週期為止、完成最後一劑R2 後30 天的安全性追蹤回診，並且將繼續在其最後一劑tazemetostat 後進行為期5 年的長期安全性追蹤期，除非病患符合下方列出的條件之一。
接受活性tazemetostat 且在USM 中止tazemetostat 治療時已完成R2 治療的病患應完成最後一劑藥物後30 天的安全性追蹤回診，並在最後一次使用tazemetostat 後，將持續追蹤長期安全性追蹤5 年，除非符合下述任一條件。
接受安慰劑(未接受tazemetostat 治療)且仍在接受R2 治療的病患可繼續治療到第12 週期(視臨床許可)。這些病患應完成其最後一劑R2 治療後30 天的治療結束安全性追蹤回診。這些病患將在該次回診完成試驗。
接受安慰劑治療且在USM 實施前已完成其R2 治療的病患且已完成治療結束安全性追蹤訪視的受試者，應將其退出試驗。
仍在試驗中並已在本試驗計畫書第7.0 修訂版(試驗計畫書第8.0 版)實施超過5 年前完成其治療結束(EOT)回診的第1b 期病患，將會讓其退出試驗而不再進行後續的長期安全性追蹤。在其最後一劑tazemetostat 後尚未完成5 年追蹤的病患將繼續進行長期安全性追蹤，與第3 期病患同。
將會寄發病患通知信給USM 實施前已完成其試驗結束回診或已撤回參與同意的病患。這封信將通知病患獨立資料監測委員會(IDMC)的決定，以及接受tazemetostat 的病患血液性SPM 風險增加的情形。接受tazemetostat 或安慰劑的病患應該都會收到病患通知信。
試驗主持人必須與病患討論其任何疑慮，也必須與接受tazemetostat 的病患討論適當的評估和醫療照護。至於病患無法聯繫或失去追蹤的情況，則應記錄在病患紀錄中。
藥品名稱
錠劑
主成份
Tazemetostat hydrobromide
劑型
Tablet
劑量
200 mg/ tablet (as Tazemetostat)
評估指標
第1b 期(第1 階段，安全性導入)
• 由治療引發劑量限制毒性(DLT)與不良事件(AE)，評估tazemetostat 與R2 併用時的RP3D
第3 期(第2 階段，隨機分配)
• 意向治療-野生型(ITT-WT)族群的PFS，由試驗主持人評估
• 意向治療-突變類型(ITT-MT)族群的PFS，由試驗主持人評估
• R/R FL 族群的PFS (不論突變狀態)，由試驗主持人評估
PFS 之定義，係指從隨機分配日，直到初次觀察到客觀疾病惡化記錄(依照2014 年Lugano分類法)或任何原因導致死亡的這段期間(以先發生者為準)。
• 由治療引發劑量限制毒性(DLT)與不良事件(AE)，評估tazemetostat 與R2 併用時的RP3D
第3 期(第2 階段，隨機分配)
• 意向治療-野生型(ITT-WT)族群的PFS，由試驗主持人評估
• 意向治療-突變類型(ITT-MT)族群的PFS，由試驗主持人評估
• R/R FL 族群的PFS (不論突變狀態)，由試驗主持人評估
PFS 之定義，係指從隨機分配日，直到初次觀察到客觀疾病惡化記錄(依照2014 年Lugano分類法)或任何原因導致死亡的這段期間(以先發生者為準)。
主要納入條件
納入條件:
受試者必須符合所有下述納入條件，才具備納入本試驗的資格：
1. 自願同意提供書面受試者同意書，並表現有意願且能夠遵守試驗計畫書裡的各個方面。
2. 在提供自願書面受試者同意書時的年齡? 18 歲的男性或女性。
3. 納入前的預期生命期? 3 個月。
4. 有B 型和C 型肝炎病史的受試者，在受試者肝功能良好的情況下可符合資格，依納入條件#15 之定義，B 型肝炎表面抗原為陰性，和/或偵測不到C 型肝炎病毒(HCV) RNA。
5. 經組織學確認為濾泡型淋巴瘤，第1 到第3A 級。
6. 必須先前已完成至少1 次全身性化療、免疫化療或化學免疫療法：
a. 全身性療法所含括的治療如：
i. Rituximab 單一療法
ii. 含rituximab 或不含rituximab 的化療
iii. 放射免疫結合物，例如90Y-ibritumomab tiuxetan 和131I-tositumomab。
b. 全身性療法不包括諸如：
i. 對侷限期疾病所進行的局部涉及部位放療
ii. 幽門螺旋桿菌根除治療
c. 若受試者先前已接受過至少1 次如納入條件#6a 中所指的全身性治療，則先前接受試驗性治療者得在允許之列。
7. 在接受全身性療程後必須有復發、難治或PD 之記錄(難治之定義，係指比部分反應(PR)差或疾病於最後一劑用藥後6 個月內惡化)。
8. 依Lugano 分類法定義具有可測量之疾病(Cheson, 2014).
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)的日常體能狀態評分為0、1 或2。
10. 受試者曾經歷與先前抗癌治療(亦即化療、免疫療法和/或放療)相關的任何臨床上顯著的毒性：
a. 在受試者提供自願書面受試者同意書時，所有毒性均已緩解至第1 級(依照國家癌症研究院第5.0 版CTCAE)，或在臨床上緩解且已不再顯著。
11. 已提供充足的腫瘤組織檢測EZH2 突變，得以進行分層。
a. 若試驗中心特定的檢測已得知EZH2 的突變狀態，則可納入該受試者，但試驗指定的實驗室需取得額外的組織以進行EZH2 狀態確認性檢測。若儲存的腫瘤檢體的收集時間距離施打第一劑(第1 天)已超過一年，則必須提供新鮮切片。以新鮮腫瘤切片為宜，除非解剖位置包含腦部、肺臟/橫膈膜、胰臟，使得切片手術經認定會導致無法承受的風險，或是內視鏡手術延伸到食道、胃部或腸道。儲存的腫瘤切片亦在可接受之列。
12. 先前接受的抗癌治療和第一劑tazemetostat 的間隔時間如下：
a. 細胞毒性化療 - 至少21 天。
b. 非細胞毒性化療(例如小分子抑制劑) - 至少14 天。
c. 亞硝基? - 至少6 週。
d. 單株抗體 - 至少28 天。
e. 放療 - 距離前一次放射性同位素療法至少6 週；距離50%骨盆或全身性照射至少12 週。
13. 有充分腎功能，其定義為依Cockcroft 和Gault 公式或當地機構標準公式的肌酸酐清除率? 40 mL/分鐘。
14. 有充分的骨髓功能：
a. 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 750/mm3 (? 0.75 x 109/L) 至少14 天無需接受生長因子輔助(filgrastim 或pegfilgrastim)。
b. 血小板計數? 75,000/mm3 (? 75 x 109/L) 上一次輸注血小板之後至少過7 天進行評估。
c. 血紅素? 9.0 g/dL 可接受輸血
15. 足夠的肝功能：
a. 總膽紅素? 1.5 倍正常值上限(ULN)，除非患有吉伯特氏症候群的非接合性高膽紅素血症。
b. 鹼性磷酸?(ALP) (無骨骼方面疾病)、丙胺酸轉胺?(ALT)和天門冬胺酸轉胺?(AST) ? 3 倍 ULN (若受試者有肝轉移，則? 5 倍 ULN)。
16. 國際標準化比值(INR) ? 1.5 倍 ULN，且活化部分凝血活?時間(aPTT) ? 1.5 倍 ULN (除非使用華法林，則INR ? 3.0)。有血栓栓塞風險的受試者，建議經試驗主持人審慎判斷給予預防性抗凝劑或抗血小板治療。
17. 女性在篩選期或基準期不得哺乳或懷孕(以最低敏感度25 IU/L 或同等單位的乙型絨毛膜促性腺激素[β-hCG]檢測記錄為陰性)。若得到陰性篩選懷孕檢測結果的時間距第一劑試驗治療超過72 小時，則必須另外進行基準期評估。所有女性都將認定為具生育能力，除非她們已停經(至少連續12 個月無月經、在適當年齡組，且無其他已知或疑似原因)或已手術結紮(亦即雙側輸卵管結紮、全子宮切除術或雙側卵巢切除術，所有手術均必須在給藥前至少1 個月完成)。
18. 有生育能力之女性在加入試驗前30 天內不得從事無保護行為的性行為，同時必須同意自隨機分配前的最後一次月經週期起、到治療週期間、再到最後一劑試驗治療後12 個月都使用高度有效的避孕方法，其男性伴侶亦需使用保險套。高度有效的避孕法包括：
雙重屏障避孕法，例如保險套搭配避孕膜，或子宮頸帽/穹窿帽和殺精劑。
置入子宮內避孕器。
現行的荷爾蒙避孕法：口服式、注射式或植入式。正在使用荷爾蒙避孕藥的女性，在用藥前同一種荷爾蒙避孕藥品必須維持穩定劑量至少4 週，且試驗期間及停用試驗藥物後12個月內都必須維持相同的避孕方式。
註：若女性受試者完全實行禁慾、或其男性伴侶已切除輸精管，則不受此要求限制。若受試者目前處於禁慾，且如果受試者在治療週期間有性生活，則必須同意採用如上所述的高效避孕法，並持續到停用試驗藥物後12 個月。
19. 針對此藥物已在使用的國家，所有納入的試驗參與者都必須強制註冊Revlimid REMS?計畫，
同時願意且能夠適度遵守Revlimid REMS?計畫的各項需求。
a. 有生育能力的女性受試者必須如Revlimid REMS?計畫所要求，遵守排定的懷孕檢測。若女性受試者已自然停經2 年、或已切除卵巢和/或子宮，則不受此要求限制。
20. 男性受試者必須成功切除輸精管或其女性伴侶必須符合上述條件(亦即不具生育能力或在整個試驗期間以及停用試驗藥物後3 個月實行高效避孕法，並使用保險套)。
排除條件
符合下列任一項排除條件的受試者，均不符合納入本試驗之資格：
所有受試者
1. 先前曾暴露於tazemetostat 或其他EZH2 抑制劑。
2. 先前曾因治療FL 而暴露於lenalidomide。
3. 受試者的組織學為混合型或轉化型。
4. 罹患血小板減少症、嗜中性球減少症或 ? 第3 級貧血(依照第5.0 版CTCAE 標準)，或先前有包括骨髓增生不良症候群(MDS)在內的骨髓性惡性腫瘤病史。
5. 先前曾有T 細胞淋巴芽細胞淋巴瘤(T-LBL)/T 細胞急性淋巴芽細胞白血病(T-ALL)。
6. 受試者有未獲控制之軟腦膜轉移或腦轉移、或先前有治療腦轉移之病史。
7. 受試者正在服用已知為細胞色素P450 (CYP) 3A4 的強效誘導劑/抑制劑(包括聖約翰草)(Flockhart, 2007; 2015 年美國食品藥物管理局)。
8. 不願意在膳食中排除酸橙、葡萄柚汁和葡萄柚。
9. 在首劑試驗藥物前4 週內曾施行重大手術。
a. 註：納入前3 週內施行小手術(例如顱外部位小型切片、置入中央靜脈導管、分流管重置)者得在允許之列。
10. 無法口服藥物或有吸收不良症候群、或有其他任何未獲控制之胃腸道病症(例如噁心、腹瀉、嘔吐)而有可能妨礙tazemetostat 之生體可用性。
11. 重大心血管障礙：有紐約心臟協會(NYHA)第II 級以上之充血性心衰竭病史、未獲控制之動脈高血壓、不穩定心絞痛、心肌梗塞、或在首劑試驗藥物前6 個月內中風；或心室性心律不整。
12. 篩選時以Fridericia 公式修正後QT 間期延長(QTcF) ＞ 480 毫秒，或有QT 延長症候群病史。
13. 開始使用tazemetostat 前的最近3 個月內有靜脈血栓或肺栓塞。
a. 若受試者深部靜脈血栓/肺栓塞超過3 個月則可符合資格，但建議給予預防性治療。
14. 患有需全身性治療的活性感染。
15. 已知對tazemetostat、lenalidomide 或rituximab 的任何成分過敏。
16. 無法以肺囊蟲預防性藥物治療。
17. 處於B 型肝炎病毒(B 型肝炎表面抗原檢測陽性)、HCV (C 型肝炎抗體檢測陽性)、人類免疫缺乏病毒或第1 型人類嗜T 細胞病毒的活性感染狀態。
a. 例外情況：受試者有B 型或C 型肝炎病史，ALT 正常且B 型肝炎表面抗原陰性和/或無法偵測到HCV RNA。
18. 經試驗主持人判定罹患其他任何重大疾患，使得受試者參與本試驗將大幅提升相關風險，或妨礙其接受試驗治療或完成試驗之能力。
19. 女性受試者正處於懷孕或哺乳中。
20. 受試者曾接受實體器官移植。
21. 受試者罹患FL 以外的癌症。
a. 例外情況：受試者雖曾罹患其他惡性腫瘤，但已無疾病至少5 年，或有罹患非黑色素瘤皮膚癌而業已完全切除、或成功治癒原位癌之病史，則可符合資格。
受試者必須符合所有下述納入條件，才具備納入本試驗的資格：
1. 自願同意提供書面受試者同意書，並表現有意願且能夠遵守試驗計畫書裡的各個方面。
2. 在提供自願書面受試者同意書時的年齡? 18 歲的男性或女性。
3. 納入前的預期生命期? 3 個月。
4. 有B 型和C 型肝炎病史的受試者，在受試者肝功能良好的情況下可符合資格，依納入條件#15 之定義，B 型肝炎表面抗原為陰性，和/或偵測不到C 型肝炎病毒(HCV) RNA。
5. 經組織學確認為濾泡型淋巴瘤，第1 到第3A 級。
6. 必須先前已完成至少1 次全身性化療、免疫化療或化學免疫療法：
a. 全身性療法所含括的治療如：
i. Rituximab 單一療法
ii. 含rituximab 或不含rituximab 的化療
iii. 放射免疫結合物，例如90Y-ibritumomab tiuxetan 和131I-tositumomab。
b. 全身性療法不包括諸如：
i. 對侷限期疾病所進行的局部涉及部位放療
ii. 幽門螺旋桿菌根除治療
c. 若受試者先前已接受過至少1 次如納入條件#6a 中所指的全身性治療，則先前接受試驗性治療者得在允許之列。
7. 在接受全身性療程後必須有復發、難治或PD 之記錄(難治之定義，係指比部分反應(PR)差或疾病於最後一劑用藥後6 個月內惡化)。
8. 依Lugano 分類法定義具有可測量之疾病(Cheson, 2014).
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)的日常體能狀態評分為0、1 或2。
10. 受試者曾經歷與先前抗癌治療(亦即化療、免疫療法和/或放療)相關的任何臨床上顯著的毒性：
a. 在受試者提供自願書面受試者同意書時，所有毒性均已緩解至第1 級(依照國家癌症研究院第5.0 版CTCAE)，或在臨床上緩解且已不再顯著。
11. 已提供充足的腫瘤組織檢測EZH2 突變，得以進行分層。
a. 若試驗中心特定的檢測已得知EZH2 的突變狀態，則可納入該受試者，但試驗指定的實驗室需取得額外的組織以進行EZH2 狀態確認性檢測。若儲存的腫瘤檢體的收集時間距離施打第一劑(第1 天)已超過一年，則必須提供新鮮切片。以新鮮腫瘤切片為宜，除非解剖位置包含腦部、肺臟/橫膈膜、胰臟，使得切片手術經認定會導致無法承受的風險，或是內視鏡手術延伸到食道、胃部或腸道。儲存的腫瘤切片亦在可接受之列。
12. 先前接受的抗癌治療和第一劑tazemetostat 的間隔時間如下：
a. 細胞毒性化療 - 至少21 天。
b. 非細胞毒性化療(例如小分子抑制劑) - 至少14 天。
c. 亞硝基? - 至少6 週。
d. 單株抗體 - 至少28 天。
e. 放療 - 距離前一次放射性同位素療法至少6 週；距離50%骨盆或全身性照射至少12 週。
13. 有充分腎功能，其定義為依Cockcroft 和Gault 公式或當地機構標準公式的肌酸酐清除率? 40 mL/分鐘。
14. 有充分的骨髓功能：
a. 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 750/mm3 (? 0.75 x 109/L) 至少14 天無需接受生長因子輔助(filgrastim 或pegfilgrastim)。
b. 血小板計數? 75,000/mm3 (? 75 x 109/L) 上一次輸注血小板之後至少過7 天進行評估。
c. 血紅素? 9.0 g/dL 可接受輸血
15. 足夠的肝功能：
a. 總膽紅素? 1.5 倍正常值上限(ULN)，除非患有吉伯特氏症候群的非接合性高膽紅素血症。
b. 鹼性磷酸?(ALP) (無骨骼方面疾病)、丙胺酸轉胺?(ALT)和天門冬胺酸轉胺?(AST) ? 3 倍 ULN (若受試者有肝轉移，則? 5 倍 ULN)。
16. 國際標準化比值(INR) ? 1.5 倍 ULN，且活化部分凝血活?時間(aPTT) ? 1.5 倍 ULN (除非使用華法林，則INR ? 3.0)。有血栓栓塞風險的受試者，建議經試驗主持人審慎判斷給予預防性抗凝劑或抗血小板治療。
17. 女性在篩選期或基準期不得哺乳或懷孕(以最低敏感度25 IU/L 或同等單位的乙型絨毛膜促性腺激素[β-hCG]檢測記錄為陰性)。若得到陰性篩選懷孕檢測結果的時間距第一劑試驗治療超過72 小時，則必須另外進行基準期評估。所有女性都將認定為具生育能力，除非她們已停經(至少連續12 個月無月經、在適當年齡組，且無其他已知或疑似原因)或已手術結紮(亦即雙側輸卵管結紮、全子宮切除術或雙側卵巢切除術，所有手術均必須在給藥前至少1 個月完成)。
18. 有生育能力之女性在加入試驗前30 天內不得從事無保護行為的性行為，同時必須同意自隨機分配前的最後一次月經週期起、到治療週期間、再到最後一劑試驗治療後12 個月都使用高度有效的避孕方法，其男性伴侶亦需使用保險套。高度有效的避孕法包括：
雙重屏障避孕法，例如保險套搭配避孕膜，或子宮頸帽/穹窿帽和殺精劑。
置入子宮內避孕器。
現行的荷爾蒙避孕法：口服式、注射式或植入式。正在使用荷爾蒙避孕藥的女性，在用藥前同一種荷爾蒙避孕藥品必須維持穩定劑量至少4 週，且試驗期間及停用試驗藥物後12個月內都必須維持相同的避孕方式。
註：若女性受試者完全實行禁慾、或其男性伴侶已切除輸精管，則不受此要求限制。若受試者目前處於禁慾，且如果受試者在治療週期間有性生活，則必須同意採用如上所述的高效避孕法，並持續到停用試驗藥物後12 個月。
19. 針對此藥物已在使用的國家，所有納入的試驗參與者都必須強制註冊Revlimid REMS?計畫，
同時願意且能夠適度遵守Revlimid REMS?計畫的各項需求。
a. 有生育能力的女性受試者必須如Revlimid REMS?計畫所要求，遵守排定的懷孕檢測。若女性受試者已自然停經2 年、或已切除卵巢和/或子宮，則不受此要求限制。
20. 男性受試者必須成功切除輸精管或其女性伴侶必須符合上述條件(亦即不具生育能力或在整個試驗期間以及停用試驗藥物後3 個月實行高效避孕法，並使用保險套)。
排除條件
符合下列任一項排除條件的受試者，均不符合納入本試驗之資格：
所有受試者
1. 先前曾暴露於tazemetostat 或其他EZH2 抑制劑。
2. 先前曾因治療FL 而暴露於lenalidomide。
3. 受試者的組織學為混合型或轉化型。
4. 罹患血小板減少症、嗜中性球減少症或 ? 第3 級貧血(依照第5.0 版CTCAE 標準)，或先前有包括骨髓增生不良症候群(MDS)在內的骨髓性惡性腫瘤病史。
5. 先前曾有T 細胞淋巴芽細胞淋巴瘤(T-LBL)/T 細胞急性淋巴芽細胞白血病(T-ALL)。
6. 受試者有未獲控制之軟腦膜轉移或腦轉移、或先前有治療腦轉移之病史。
7. 受試者正在服用已知為細胞色素P450 (CYP) 3A4 的強效誘導劑/抑制劑(包括聖約翰草)(Flockhart, 2007; 2015 年美國食品藥物管理局)。
8. 不願意在膳食中排除酸橙、葡萄柚汁和葡萄柚。
9. 在首劑試驗藥物前4 週內曾施行重大手術。
a. 註：納入前3 週內施行小手術(例如顱外部位小型切片、置入中央靜脈導管、分流管重置)者得在允許之列。
10. 無法口服藥物或有吸收不良症候群、或有其他任何未獲控制之胃腸道病症(例如噁心、腹瀉、嘔吐)而有可能妨礙tazemetostat 之生體可用性。
11. 重大心血管障礙：有紐約心臟協會(NYHA)第II 級以上之充血性心衰竭病史、未獲控制之動脈高血壓、不穩定心絞痛、心肌梗塞、或在首劑試驗藥物前6 個月內中風；或心室性心律不整。
12. 篩選時以Fridericia 公式修正後QT 間期延長(QTcF) ＞ 480 毫秒，或有QT 延長症候群病史。
13. 開始使用tazemetostat 前的最近3 個月內有靜脈血栓或肺栓塞。
a. 若受試者深部靜脈血栓/肺栓塞超過3 個月則可符合資格，但建議給予預防性治療。
14. 患有需全身性治療的活性感染。
15. 已知對tazemetostat、lenalidomide 或rituximab 的任何成分過敏。
16. 無法以肺囊蟲預防性藥物治療。
17. 處於B 型肝炎病毒(B 型肝炎表面抗原檢測陽性)、HCV (C 型肝炎抗體檢測陽性)、人類免疫缺乏病毒或第1 型人類嗜T 細胞病毒的活性感染狀態。
a. 例外情況：受試者有B 型或C 型肝炎病史，ALT 正常且B 型肝炎表面抗原陰性和/或無法偵測到HCV RNA。
18. 經試驗主持人判定罹患其他任何重大疾患，使得受試者參與本試驗將大幅提升相關風險，或妨礙其接受試驗治療或完成試驗之能力。
19. 女性受試者正處於懷孕或哺乳中。
20. 受試者曾接受實體器官移植。
21. 受試者罹患FL 以外的癌症。
a. 例外情況：受試者雖曾罹患其他惡性腫瘤，但已無疾病至少5 年，或有罹患非黑色素瘤皮膚癌而業已完全切除、或成功治癒原位癌之病史，則可符合資格。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
30 人
-
全球人數
612 人
