Patients With Metastatic Gastric Adenocarcinoma

Primary Objective: The primary objective is to demonstrate efficacy in terms of prolonged overall survival time (OS) in patients treated with paclitaxel plus ramucirumab (IMC-1121B) drug product (thereafter referred to as ramucirumab DP) compared to patients treated with paclitaxel plus placebo as second-line treatment of metastatic gastric or gastroesophageal adenocarcinoma after failure of any platin and fluoropyrimidine doublet with or without anthracycline (epirubicin or doxorubicin).

Ramucirumab (IMC-1121B)

Ramucirumab (IMC-1121B)

Solution for infusion (I.V. infusion)

500mg/50mL vial

療效評估：
整體存活期(OS)的定義為從隨機分配日到任何原因之死亡日之間的時間間隔。
無惡化存活期(PFS)的定義為從隨機分配日到放射線檢查記錄出現病情惡化(PD)日或任何原因之死亡日之間的時間間隔(以先發生者為準)。
惡化時間(TTP)的定義為從隨機分配日到放射線檢查記錄出現病情惡化(PD)日之間的時間間隔。
客觀反應率(ORR)定義為隨機分配時具有可衡量疾病之患者，達到部份反應(PR)或完全反應(CR)之最佳整體反應的所佔比例。
根據1.1版之固態腫瘤治療反應評估標準(RECIST)的準則，將從使用第一劑試驗藥物(± 3天)後每隔6週進行一次反應評估。

納入條件
每位病患都必須符合下列標準才能納入本試驗：
1. 病患必須已經提供簽署好的受試者同意書，而且能夠遵照計劃書的時間表，接受各項檢驗。
2. 病患已年滿18歲。
3. 病患在進入試驗時的美國東岸癌症臨床研究合作組織治療表現分數(ECOG PS)為0或1。
4. 病患經由組織病理學或細胞學檢查確診為胃腺癌或食道腺癌。
5. 病患具有轉移性疾病或局部惡化、無法切除的疾病。
6. 病患在接受第一線治療的期間內或接受最後一劑任何鉑類/fluoropyrimidine(不論有無)搭配anthracycline (epirubicin或doxorubicin)進行雙重藥物第一線治療後的4個月內，曾在放射線、臨床或病理檢查(亦即：經由組織學和/或細胞學檢查) 等客觀記錄中發現病情惡化的無法切除或轉移性疾病。
7. 病患之前接受的局部療法、手術或其他抗癌療法，所出現的所有具臨床顯著性的毒性反應，依美國癌症研究所常見不良事件評價標準(CTCAE)第4.02版(NCI-CTCAE v 4.02)之定義，已緩解至未超過第1級。
8. 病患的器官功能良好，定義如下：
• 總膽紅素≤ 1.5倍正常上限值(ULN)、ALAT/ASAT的天門冬胺酸轉胺酶(AST)與胺基丙酸轉胺基酶(ALT) ≤ 3倍正常上限值(ULN) (未出現肝臟轉移)或≤ 5倍正常上限值(ULN) (已出現肝臟轉移)；
• 血清肌酸酐≤ 1.5倍正常值上限(ULN)或計算出的肌酸酐廓清率(根據Cockcroft-Gault公式或等效公式和/或24小時的尿液蒐集) ≥ 50 ml/min；
• 絕對噬中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L、血紅素≥ 9 g/dL (在測定基準期血液學特性前1週內，不可進行紅血球濃厚液輸血)、血小板≥ 100 x 109/L；以及
• 國際標準比(INR) ≤ 1.5、凝血酶原時間(PT)和部分凝血激素時間(PTT/aPTT) ≤ 1.5倍正常值上限(ULN)。
9. 試紙或例行尿液分析(UA)顯示病患的尿蛋白≤ 1+。若尿液試紙或例行分析顯示尿蛋白≥ 2+，則需要蒐集24小時內的尿液，證明24小時內的尿蛋白< 1000 mg，病患才能參與試驗。
10. 若病患為女性，必須經過手術結紮、已停經或在研究期間內以及治療結束後12週，遵照醫生指示使用非常有效的避孕方法(失敗率少於百分之一) (單獨使用口服荷爾蒙避孕藥並不是非常有效的避孕方法，必須再搭配屏障法)。若為男性，病患必須經過手術結紮、或在研究期間內以及治療結束後6個月使用非常有效的避孕法。

排除條件

符合下列任一條件的病患即不得參與本試驗：
1. 病患罹患鱗狀細胞或未分化型胃癌。
2. 病患在隨機分配前28天內動過大型手術，或在隨機分配前7天內進行了皮下靜脈裝置置入術。
3. 病患曾因胃腺癌而接受鉑類與fluoropyrimidine (搭配或未搭配anthracycline) 以外的任一其他化學治療。
4. 病患過去曾接受累積劑量> 900 mg/m2之epirubicin或> 400 mg/m2之doxorubicin的全身性化學治療。
5. 病患曾接受任何以血管內皮生長因子(VGEF)或血管內皮生長因子受體(VEGFR)信號通路為標靶的全身治療(包括研究性藥物)。若至少在隨機分配前28天停藥，則過去曾接受其他標靶治療是可以接受的。
6. 病患在隨機分配前3個月內曾罹患深部靜脈栓塞、肺栓塞或任何其他嚴重的血栓栓塞(註：靜脈端、導管栓塞、或表淺靜脈栓塞不屬於「嚴重」)。
7. 病患目前正在接受warfarin、低分子量肝素或類似藥劑的抗凝血治療。若符合納入條件定義的凝血參數(INR ≤ 1.5、凝血酶原時間(PT)和部分凝血激素時間(PTT/aPTT) ≤ 1.5倍正常值上限(ULN))，則接受低劑量預防性抗凝血治療的病患可符合資格。
8. 病患正接受不含類固醇之抗發炎藥物 (NSAID，如：indomethacin、ibuprofen、naproxen或類似藥劑) 或其他抗血小板藥劑 (如：clopidogrel、ticlopidine、dipyridamole、anagrelide) 的慢性治療。可允許使用劑量高達325 mg/日的阿斯匹靈(ASA)。
9. 病患在進入試驗前3個月內，患有嚴重的出血性疾病、血管炎或嚴重的胃腸道出血發作。
10. 在隨機分配前6個月內有胃腸道穿孔和/或瘺管的記錄。
11. 病患有症狀性充血性心臟衰竭(NYHA II-IV)、或症狀性或控制不佳的心律不整。
12. 病患在隨機分配前6個月內出現過任何動脈栓塞事件，包括心肌梗塞、不穩定心絞痛、腦血管事件或暫時性腦缺血發作。
13. 儘管接受標準的藥物控制，病患的動脈高血壓仍≥ 150 / ≥ 90 mm Hg。
14. 在隨機分配前28天內，病患有嚴重的或未癒合的傷口或消化性潰瘍或骨折。
15. 病患有腸阻塞、目前或過去患有發炎性腸病變或大範圍的腸切除(部分結腸切除術或大範圍的小腸切除術合併慢性腹瀉)、克隆氏病、潰瘍性結腸炎或慢性腹瀉。
16. 病患有嚴重疾病或醫療情況，包括但不限於：
• 已知感染人類免疫缺陷病毒(HIV)或罹患免疫缺陷症候群(AIDS)相關疾病。
• 活躍或無法控制的臨床嚴重感染。
• 除了已治癒的基底或鱗狀細胞皮膚癌及/或原位子宮頸癌或其他實體腫瘤之外，病患之前或目前患有其他惡疾，且無證據顯示復發之時間距離試驗開始至少有3年以上。
• 不受控制的新陳代謝疾病，或其他非惡疾器官或全身性疾病，或誘發高醫療風險及/或使存活期無法準確評估的癌症間接作用。
• 可能增加與試驗參與或試驗治療執行相關的風險，或可能影響試驗結果的判讀，且經試驗主持人將病患判定為不符合納入標準的其他嚴重急性、慢性醫療、心理狀況或實驗室檢驗異常。
• 具有中樞神經系統轉移或癌症腦膜炎的病史或證據；
• 已知對單株抗體治療或ramucirumab藥品製劑使用的任一成份過敏或高度敏感。
• 已知對paclitaxel或paclitaxel製劑使用之任一成分過敏或高度敏感，或已知對taxane治療有其他的禁忌症。
17. 病患為懷孕中或正在哺乳。
18. 目前或最近(在隨機分配前28天內)接受其他試驗藥物治療，或參與其他介入性臨床試驗。參與問卷調查或觀察性試驗的病患符合參與本試驗的資格。