Use in patients with T2DM to improve glycemic control with once daily dosing with the SGLT2 inhibitor, ertugliflozin.

[主要目標] *目標：證明 ertugliflozin 相較於非 ertugliflozin 對照藥物組，在心血管死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中風等複合指標中任一要素首次發生時間之非劣性。 假設：接受 ertugliflozin 治療的受試者在心血管死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中風等複合指標中任一要素首次發生時間，不劣於未接受 ertugliflozin 治療的受試者。 [次要目標] *目標：證明 ertugliflozin 相較於非 ertugliflozin 對照藥物組，在心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風或因不穩定型心絞痛住院等複合指標中任一要素之首次發生時間之非劣性。 假設：接受 ertugliflozin 治療的受試者在心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風或因不穩定型心絞痛住院等複合指標中任一要素之首次發生時間，不劣於未接受 ertugliflozin 治療的受試者。 *目標：評估 ertugliflozin 相較於非 ertugliflozin 對照藥物組，對於首次發生以下事件的時間之效果：  -致命性或非致命性心肌梗塞； -致命性或非致命性中風；  -因初步診斷為心臟衰竭而住院；  -加強級 MACE（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風、因不穩定型心絞痛住院）的個別要素。 *目標：評估 ertugliflozin 相較於非 ertugliflozin 對照藥物組，對於以下事件時間的效果：  -所有加強級 MACE 事件（首次事件時間不予審查）；  -不分原因死亡率。

Ertugliflozin (MK-8835/PF-04971729) F.C. Tablet 5mg, 10mg

Ertugliflozin (MK-8835/PF-04971729)

F.C. Tablet

10 mg
5mg

[主要指標]
 *主要心血管指標是首次發生以下任一複合指標要素的時間：
 -心血管死亡；
 -非致命性心肌梗塞；
 -非致命性中風。
[次要指標]
 *首次發生以下任一複合指標要素的時間：
 -心血管死亡；
 -非致命性心肌梗塞；
 -非致命性中風；
 -因不穩定型心絞痛住院。
 *首次發生以下事件的時間：
 -致命性或非致命性心肌梗塞；
 -致命性或非致命性中風；
 -因初步診斷為心臟衰竭而住院；
 -加強級 MACE（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風、因不穩定型心絞痛住院）的個別要素。
 *所有加強級 MACE 事件（即首次事件時間不予審查）。
 *不分原因死亡率。

[納入條件]
將受試者納入本試驗前，應由試驗主持人團隊中具適當資格者為受試者審核及記錄其資格條件。受試者必須在篩選門診(V1)時，符合以下所有納入條件，才能納入本試驗：
1.受試者在篩選門診(V1)開始時，已 40歲，並根據美國糖尿病協會(ADA)指南診斷為T2DM。
2.在篩選門診(V1)前至少8週，接受穩定可容許的降血糖藥(AHA)治療或未接受背景AHA治療，且篩選門診(V1)時的糖化血色素(HbA1c)濃度為7.0－10.5% (53－91 mmol/mol)。
3.身體質量指數(BMI)>=18.0 kg/m2。
4.受試者必須有下列各項證明或者包括冠狀動脈、腦或者周邊血管系統的動脈粥樣硬化的病史(下列a－d必須至少有一項)：
a.根據最近一次的假定原發性心肌梗塞發生於篩選門診(V1)前至少3個月(90天)且記錄顯示為冠狀動脈疾病(住院的最終診斷為心肌梗塞，排除術中或者明確的繼發性心肌梗塞[如由於重度貧血或者高血壓急症，敗血病的肌鈣蛋白(troponin)增加])；或
b.根據冠狀動脈血管重建術病史，顯示為冠狀動脈疾病，無論是於篩選門診(V1)前至少3個月(90天)經過經皮冠狀動脈介入治療(PCI)，或於篩選門診(V1)前至少3個月(90天)進行冠狀動脈繞道手術(CABG)；或
c.根據最近一次的出血性中風於篩選門診(V1)前至少3個月(90天)且記錄顯示為缺血性(假定血栓性)腦血管疾病(住院的最終診斷為非缺血性中風[包括在急症醫療設施或在中風診所(無住院)的中風標準評估結論]，或根據在篩選門診(V1)前至少3個月(90天)有進行頸動脈血管重建術的記錄；或
d.根據以下顯示為周邊動脈血管疾病：
1).血管造影術記錄為周邊血管疾病；或
2).靜息踝/肱指數(ABI) <0.85 (由經過認證的血管實驗室測得)加上跛行症狀；或
3).於篩選門診(V1)前至少3個月(90天)發生的缺血性疾病所繼發之截肢，周邊繞道，或四肢周邊血管成形術。
5.受試者符合以下條件其中之一(a、b或c)：
a.為男性；
b.為不具生育能力的女性，所指的是：
1).已停經：指至少12個月無月經，且年齡≥ 45歲的女性。或
2).篩選門診(V1)前至少6週，已接受子宮切除術與/或雙側卵巢切除術，或曾接受雙側輸卵管結紮術或阻塞術。
c.為具生育能力的女性，並且：
1).同意不與異性發生性行為(如果此種避孕方式經當地主管機關與倫理審查委員會認可為唯一避孕法)；或
2).當受試者正接受試驗藥物和最後一劑試驗藥物之後的14天內，同意使用(或其伴侶使用)可接受的避孕方法以避免懷孕。將必須採用2種避孕方法避免懷孕。可接受的合併避孕法包括：
-採用下列任一種雙重屏障法：子宮帽搭配殺精劑加上保險套；子宮頸帽加上保險套；或避孕海綿加上保險套；
-採用荷爾蒙避孕法(任何取得許可證並已上市，含有雌激素與/或黃體激素類製劑的避孕藥[包括口服、皮下、子宮內及肌肉內避孕藥，以及皮膚貼片])加上下列任一種：子宮帽搭配殺精劑；子宮頸帽；避孕海綿；保險套；輸精管切除術；或子宮內裝置(IUD)；
-採用IUD加上下列任一種：保險套；子宮帽搭配殺精劑；避孕海綿；輸精管切除術；或荷爾蒙避孕法(見上方)；
-輸精管切除術加上下列任一種：子宮帽搭配殺精劑；子宮頸帽；避孕海綿；保險套；IUD；或荷爾蒙避孕法(見上方)。
6.證明為親自簽署受試者同意書(ICD)並註明日期，表明受試者(或法定代理人)對於本試驗的所有相關層面均已知情。受試者亦可提供包括日後生物醫學研究的同意。然而，受試者不需參與日後的生物醫學研究，亦可參與主試驗。
7.試驗主持人認為受試者願意且可能能遵照定期回診、治療計畫、實驗室檢驗和其他試驗程序，無論他們在試驗期間是否接受試驗藥物。

[納入條件]－針對胰島素併用(或無) Metformin附加的血糖子試驗
除了符合上述針對納入主心血管試驗的納入條件，如果受試者在篩選門診 (V1)時符合下列額外的納入條件，將會納入本項子試驗：
8.篩選門診(V1)前至少8週和篩選門診(V1)至隨機分配期間，每日固定 20單位胰島素併用(或無) 1500 mg metformin。可允許胰島素每日劑量的總變異量不大於10%，並仍符合定義的固定胰島素劑量。

[納入條件]－針對SU單一藥物治療附加的血糖子試驗
除了符合上述針對納入主心血管試驗的納入條件，如果受試者在篩選門診 (V1)時符合下列額外的納入條件，將會納入本項子試驗：
9.SU單一藥物治療的劑量在表1中有具體說明。SU單一藥物治療的劑量必須在篩選門診(V1)前至少8週，和篩選門診(V1)至隨機分配期間是固定的。

[排除條件]
出現下列任一情形之受試者，將不得參與本試驗：
1.受試者之前曾隨機分配到本試驗。
2.篩選門診(V1)至隨機分配期間，受試者發生心血管事件(如心肌梗塞或中風)、或正進行冠狀動脈血管成形術或周邊介入治療。
3.受試者在篩選門診(V1) 3個月(90天)內，進行任何心血管手術(如心臟瓣膜手術)。
4.受試者計畫進行冠狀動脈血管重建術或周邊介入治療或其他心血管手術。
5.在篩選門診(V1)時，受試者患有紐約心臟協會第三類或第四類心臟衰竭。
6.篩選門診(V1)時，在靜坐至少5分鐘後，重複三次測量的坐姿收縮壓平均值> 160 mm Hg及/或舒張壓> 90 mm Hg。視需要，可再進行一組重複三次測量確認。對於篩選門診時，在靜坐至少5分鐘後，重複三次的坐姿收縮壓平均值> 160 mm Hg或舒張壓> 90 mm Hg的受試者，允許試驗主持人或治療醫師調整背景血壓用藥來降低血壓值，使得受試者能被重新評估納入資格。
7.篩選門診(V1)時，受試者有具臨床意義的心電圖(ECG)異常，需要進一步的診斷評估或是介入(如新發現的、有臨床意義的心律不整或傳導障礙)。
8.有第一型糖尿病或酮酸中毒病史。
9.有其他特定種類糖尿病病史(如遺傳性綜合症狀、繼發性胰腺性糖尿病、因內分泌疾病、藥物或化學品引發和器官移植後的糖尿病)。
10.受試者目前患有阻塞性尿路疾病或導尿管留置。
11.受試者在簽署受試者同意書之前≤ 5年內有惡性腫瘤的病史，但不包括已經過妥善治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，或原位子宮頸癌。
注意(1)：簽署受試者同意書> 5年前有惡性腫瘤病史的受試者，應無殘留疾病或疾病復發的證據。
注意(2)：任何有黑色素瘤、白血病、淋巴瘤或腎細胞癌病史的受試者應排除在外。
12.受試者定期每日飲用> 2杯酒精性飲料，或每週> 14杯酒精性飲料，或有酗酒習慣。
注意(1)：一杯酒精性飲料定義為5 oz (150 mL)的葡萄酒、12 oz (350 mL)的啤酒或1.5 oz (50 mL) 40%酒精濃度的烈酒。
注意(2)：酗酒習慣定義為經常在約2小時內飲用5杯以上的酒精性飲料(男性)，或4杯以上的酒精性飲料(女性)。
13.任何具臨床意義的吸收不良症狀。
14.受試者已知對任何SGLT2抑制劑過敏或不具耐受性。
15.篩選時的空腹血漿或指尖採血血糖值> 270 mg/dL (15 mmol/L)，可在建議運動和控制飲食之後，再重測一次確認。
16.在篩選門診(V1) 6個月內，有一次或以上的嚴重低血糖症發作病史，或在篩選門診(V1)至隨機分配期間有嚴重低血糖症發作。
17.篩選門診(V1)時，空腹三酸甘油酯>600 mg/dL (6.78 mmol/L)，視需要，可再進行一次確認。對於空腹三酸甘油酯> 600 mg/dL的受試者，允許試驗主持人或治療醫師調整背景血脂用藥來降低空腹三酸甘油酯值，使得受試者能被重新評估納入資格。
18.隨機分配前至少4週，受試者目前服用調整血壓和血脂的藥物劑量並不穩定。需要調整用藥來改變血壓及/或血脂值，以符合納入條件相關的血壓及/或血脂值的受試者，其治療必須在隨機分配前至少4週，於一穩定劑量下進行。
19.受試者符合以下任何一類：
•受試者正參與減重計畫而體重不穩定。
•受試者正服用減肥藥(如orlistat、phentermine/topiramate、lorcaserin)而體重不穩定。
•受試者服用其他與改變體重有關的藥物(如抗精神病藥物)而體重不穩定。
•受試者在篩選門診(第1次門診)前> 12個月曾進行減肥手術而體重不穩定。
•受試者在篩選門診(第1次門診)前12個月內曾進行減肥手術。
注意：體重穩定定義為在最近6個月內體重變化< 5%。
20.受試者目前正接受甲狀腺亢進治療，而在篩選門診(V1)至少6週前，受試者進行甲狀腺替代治療並沒有一直維持穩定劑量，及/或受試者在篩選門診(V1)的促甲狀腺激素(TSH)值不在實驗室參考值範圍。
21.根據4變量的腎臟病飲食改良公式(MDRD)判讀腎絲球過濾率(eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2，視需要可再進行一次確認。
22.男性受試者血紅素< 12 g/dL (120 g/L)或女性受試者血紅素< 11 g/dL (110 g/L)。
23.篩選門診(V1)時，AST或ALT> 2倍正常上限(ULN)或總膽紅素> 1.5倍ULN，除非受試者有吉伯特氏症(Gilbert’s)病史。
24.受試者有活動性肝臟疾病(除了非酒精性脂肪肝以外)的病史，包括慢性活動性B或C型肝炎(依病史評估)、原發性膽汁性肝硬化或具症狀的膽囊疾病等。
25.受試者正服用或可能需要≥連續14天或多次類固醇藥物療程。從回診開始的第1天(第2次回診)到完成試驗，不使用這些藥物。
注意：吸入性，鼻腔和外用皮質類固醇和生理替代劑量的腎上腺激素是允許的。
26.以下治療藥物禁止在試驗期間使用：這些藥物從篩選門診(V1)前8週至試驗結束都不能使用。
•用另外的SGLT2抑制劑治療；
•用rosiglitazone治療；
•用chlorpropamide治療。
27.受試者在篩選門診(V1) 6週內已捐贈血液或血液製品，或於本試驗期間隨時計畫捐贈血液或血液製品。
28.受試者在簽署受試者同意書前4週內已進行手術，或已計畫在試驗期間接受重大手術。注意：篩選門診(V1)前4週內已接受小型手術並已完全恢復的受試者或已計畫接受小型手術的受試者得參與試驗。小型手術定義為包含局部麻醉的外科手術。有關心血管手術的排除，見排除條件第3點。
29.受試者有：
•已知人類免疫不全病毒(HIV)病史；
•血液惡病質(blood dyscrasias)或任何疾病引起溶血的或不穩定的紅血球。
30.在隨機分配時，受試者在隨機分配前期出現新的醫療病況、先前確立的醫療病況發生變化、出現實驗室檢測或ECG異常、或需要新的治療或藥物，導致符合任何先前所述的試驗排除條件，或者依照主持人的判斷，參與試驗將為受試者帶來風險。
31.在篩選門診(V1)時，可能增加對試驗參與或試驗藥物使用的風險，或可能影響試驗結果的判讀，且由試驗主持人判定會使受試者不適合加入本試驗之其他重度急性、慢性醫療、精神病症或實驗室檢測異常。
32.受試者之前曾隨機分配到接受ertugliflozin的試驗。
33.篩選門診(V1)前30天內，及/或在參與本試驗期間參與其他包含試驗藥物(第1－4期)的試驗。
34.受試者在試驗期間已懷孕或哺乳中，或預期可能於試驗期間(包括最後一劑盲性試驗藥物後的14天內)懷孕。
35.受試者在試驗期間，預期因準備捐贈卵子而需進行荷爾蒙療法(包括最後一劑盲性試驗藥物後的14天內)。
36.受試者是直接執行本試驗的研究人員和他們的親屬、受試驗主持人監管的試驗研究人員，或受試者是輝瑞/默克大藥廠直接執行本試驗的員工。

[排除條件]－針對胰島素併用(或無) Metformin附加的血糖子試驗
除了符合上述針對排除主心血管試驗的納入條件，如果受試者在篩選門診(V1)時，符合下列額外的排除條件，將不會納入本項子試驗：
37.受試者在沒有基礎胰島素下，單獨使用餐前胰島素。