活躍期狼瘡腎炎

目標： • 評估belimumab併用標準照護對於罹患第III、IV或V類狼瘡腎炎（依據2003年國際腎臟醫學會[International Society for Nephrology，ISN]／腎臟病理學會[Renal Pathology Society，RPS]標準分級）之成人受試者的療效。 • 評估belimumab併用標準照護對於罹患第III、IV或V類狼瘡腎炎（依據2003年ISN/RPS標準分級）之成人受試者的安全性及耐受性，並與安慰劑併用標準照護進行比較。

Belimumab

belimumab

Lyophilisate for solution for infusion. For intravenous use.

400 mg/vial

主要療效指標為：
• 第104週時之腎臟治療反應測定結果以次序反應（ordinal response）表示－完全腎臟治療反應、部分腎臟治療反應或無腎臟治療反應。
腎臟治療反應以尿沉積、蛋白尿以及腎功能變化判定。第104週的腎臟治療反應之定義為經由第104週重複測量確認的第100週治療反應。腎臟治療反應之定義如下：
• 完全腎臟治療反應:
計算出之腎絲球過濾率（GFR）與症狀復發前（pre-flare）相比時，數值降低量不超過10%，或在正常範圍內
以及
無活性尿沉積[< 5顆RBC/hpf與< 5顆WBC/hpf（或在實驗室參考範圍內）]並且無細胞圓柱體（無RBC或WBC圓柱體）
以及
尿蛋白：肌酸酐比值< 0.5
（注意：若受試者尿沉積與基準點GFR正常而僅出現蛋白尿（≥ 3.5 克／天），則尿蛋白：肌酸酐比值應< 0.5才符合主要指標。）
以及
未接受禁止（救援）治療（參閱第5.5及5.6節）。
• 部分腎臟治療反應：
估計或計算出之GFR與基準點數值相比時，降低不超過10%，或在正常範圍內
以及
由基準點起RBC數目／hpf減少≥ 50%或< 5顆RBC/hpf（或在中央實驗室之正常參考範圍內）並且無RBC柱體
以及
尿蛋白：肌酸酐比值降低≥ 50%，且符合下列其中一項條件：
− 若基準點比值為≤ 3.0，則尿蛋白：肌酸酐比值應< 1.0
或
− 若基準點比值為> 3.0，則尿蛋白：肌酸酐比值< 3.0
以及
− 未接受禁止（救援）治療（參閱第5.5及5.6節）。
• 無腎臟治療反應：
未符合完全或部分腎臟治療反應之條件者。
重要次要指標：
• 第104週時出現完全腎臟治療反應。
• 第52週時之腎臟治療反應（完全、部分或無反應）。

1. 年滿 18 歲之男性或女性。
2. 根據美國風濕病學院 (ACR) 診斷標準，具有全身性紅斑性狼瘡之臨床診斷。
3. 根據 2003 年國際腎臟病學會 (ISN/RPS) 標準，屬於活躍性、經切片證實為 III 級或 IV 級增生性紅斑性狼瘡腎炎［不包括 III 級(C)、IV-S 級(C)與 IV-G 級(C)］，具有或不具有 V 級徵象或純粹 V 級膜性腎絲球腎炎；切片必須於基準點（第 0 天）前 6 個月內採集。若情況許可，將向受試者之腎臟切片檢體採集組織樣本，送往中央判讀實驗室，但該組織樣本不得於隨機分配前送出，且不得用於隨機分配作業。
4. 篩選時，依試驗中央實驗室檢驗結果顯示出明確的抗核抗體 (ANA) 陽性（根據 Hep-2 免疫螢光分析，定義為 ANA 效價 ≥ 1:80）及／或血清抗雙股 DNA 抗體陽性（根據酵素結合免疫吸附分析 (ELISA)，定義為抗體濃度 ≥ 30 IU/mL）。
5. 篩選時，經病歷證實患有活躍性腎臟病，必須以高劑量皮質類固醇實施誘導治療，搭配靜脈輸注 (IV) 環磷醯胺 (cyclophosphamide，CYC)，或以 mycophenolate mofetil (MMF) 或其他 mycophenolate 口服劑型。誘導治療必須於基準點診視（第 0 天）前 14 天內開始。活躍性腎臟病判定因子如下：
• 尿蛋白：肌酸酐比值≥ 1.0，且（於非經期與無生殖泌尿道感染的情況下）符合至少下列一項活躍性尿沉積定義：
− 於高倍鏡 (hpf) 下出現超過 5 個（或高於實驗室參考限值）紅血球 (RBC)。
− 於高倍鏡 (hpf) 下出現超過 5 個（或高於實驗室參考限值）白血球 (WBC)。
− 具有尿液（紅血球或白血球）圓柱體（cellular cast）。
• 無活躍性尿沉積之受試者若符合下列至少一項條件，則可參與試驗：
− 基準點診視前 3 個月內經切片確認符合納入條件第 3 項。
− 蛋白尿≥ 3.5 克／天
6. 女性受試者若符合下列條件，則可參與試驗：
目前沒有懷孕或哺乳；或
• 已不具生育能力（即切除子宮、停經（經期停止已達一年）、切除兩側卵巢、經病歷證實已結紮輸卵管，或接受其他永久絕育程序之女性）；或
• 具有生育能力（擁有可發揮功能之卵巢，且並無造成絕育之輸卵管或子宮功能缺陷）。其中包括經量過少［即使嚴重者］、接近停經或甫過初潮之女性。以上女性必須於篩選時的血清驗孕中獲得陰性結果，並同意遵守下列任一事項：
− 自第一劑試驗藥物前 2 週起，至最後一劑試驗藥物後 16 週止，必須完全禁慾；或者
− 自第一劑試驗藥物前 1 個月起，至試驗期間及最後一劑試驗藥物後 16 週止，持續正確使用下列任一種可接受之避孕方法：
◦ Levonorgestrel 或 etonogestrel 植入物
◦ 乙烯雌二醇／Etonogestrel 避孕環
◦ 黃體素注射劑
◦ 任何經臨床證明失敗率低於每年 1% 的子宮內避孕裝置 (IUD)。
◦ 口服避孕藥（結合療法或僅使用黃體素）。
◦ 雙重屏障法：具有殺精泡劑／凝膠／薄膜／乳膏／栓劑之保險套與閉塞帽（隔膜或子宮帽）。
◦ 皮膚避孕貼片。
◦ 女性受試者之男性伴侶已於該受試者參與試驗前絕育，並為該受試者之唯一性伴侶。
註：MMF 及其他 mycophenolate 之劑型會影響口服避孕藥之代謝，並影響其有效性。因此，使用口服避孕藥之女性應於使用 mycophenolate 後，另外採用一項避孕方法（例如：屏障法）。
7. 可瞭解試驗需求、簽署受試者同意書（包括使用與公開研究相關健康資訊之同意書），並遵守試驗計畫書程序（包括必須之試驗診視）。
排除條件：受試者若符合下列任一項排除條件，不得參與此試驗：
1. 經試驗主持人判定，屬於先前以 CYC 與 MMF（或其他 mycophenolate 劑型）進行誘導治療失敗的受試者。若受試者接受兩種誘導治療後，只有其中一種失敗，且剛開始接受其他誘導治療而已（即MMF 治療失敗者改以 CYC 治療，或 CYC 治療失敗者改以 MMF 治療），將可參與此試驗。
2. 篩選診視前 6 個月內曾接受誘導治療。
3. 接受 CYC 治療，且依不良事件嚴重度分級表，誘導前白血球數量屬第三級或第四級之受試者。
4. 已知對預期使用之藥物產品（例如：CYC、MMF、azathioprine (AZA) 及皮質類固醇）或其成分過敏，或具有其禁忌症。
5. 具有注射顯影劑、人源或鼠源蛋白質或單株抗體之全身性過敏反應病史者。
6. 曾以 belimumab 進行治療。
7. 基準點（第 0 天）前 364 天內曾使用下列任何藥物：
- 氮芥子氣（nitrogen mustard）
- Chlorambucil
- Vincristine
- Procarbazine
- Etoposide
- Abatacept
- 曾接受任何 B 細胞標靶治療（例如：rituximab、其他抗 CD20 藥物、抗 CD22［epratuzumab］、抗 CD52［alemtuzumab］、BLyS 受體融合蛋白質 [BR3]、TACI-Fc 或 LY2127399［抗 BAFF］）。
- 生物性試驗藥物（例如：abetimus sodium、抗 CD40L 抗體 [BG9588/IDEC-131]）。試驗藥物係指所有於受試者所在國家未經核准上市，但將其用於治療之藥物。
8. 基準點（第 0 天）前 90 天內曾使用下列任何藥物：
- 抗 TNF 治療（例如：adalimumab、etanercept、infliximab）。
- 介白素-1 受體拮抗劑 (anakinra)。
- 靜脈輸注免疫球蛋白 (IVIG)。
- 血漿離析術。
9. 基準點（第 0 天）前 60 天內曾接受非生物性試驗藥物。
10. 基準點（第 0 天）前 30 天內曾接受活體疫苗。
11. 基準點（第 0 天）前 60 天內曾發生嚴重活躍性中樞神經 (CNS) 狼瘡（包括癲癇發作、精神病、器質性腦部症候群、腦血管意外 [CVA]、腦炎或中樞神經血管炎），且必須接受介入性治療。
12. 曾接受重大器官（例如：心、肺、腎、肝）或造血幹細胞／骨髓移植，或等待接受移植。
13. 基準點（第 0 天）前 364 天內曾接受透析。
14. 篩選診視時，腎絲球過濾率估算值< 30 mL／分（以簡化腎臟病控制飲食 [MDRD] 公式取得）。
15. 具有並非 SLE所引起之重大不穩定或控制不良急／慢性疾病（即心血管、肺、血液、胃腸、肝、腎、神經、惡性腫瘤或傳染性疾病）之臨床證據，經試驗主持人判定足以干擾試驗結果，或使受試者承受不必要之風險。
16. 受試者計畫接受手術，或具有任何其他（例如心肺）疾病、實驗室檢驗值異常或狀況（例如：靜脈通路不良），經試驗主持人判定不適合參與此試驗。
17. 過去 5 年內具有惡性腫瘤病史，但若為經適當治療之（基底或鱗狀細胞）皮膚癌或原位子宮頸癌，則不在此限。
18. 曾患有下列必須接受處置之急性或慢性感染：
- 目前因慢性感染（例如：結核、肺囊蟲肺炎、巨細胞病毒、單純疱疹病毒、帶狀疱疹或非典型分枝桿菌）而接受控制治療。
- 基準點（第 0 天）前 60 天內曾因感染住院治療。
- 基準點（第 0 天）前 60 天內曾使用注射型（靜脈輸注 (IV) 或肌肉注射 (IM)）抗生素（抗細菌藥物、抗病毒藥物、抗真菌藥物或抗寄生蟲藥物）。
19. 目前具有藥物或酒精濫用或依賴，或於基準點（第 0 天）前 364 天內曾發生藥物或酒精濫用或依賴。
20. 曾具有 HIV 抗體、B 型肝炎表面抗原或 C 型肝炎抗體陽性，或於篩選呈陽性。
21. 具有免疫球蛋白 A (IgA) 缺失（IgA 濃度< 10 mg/dL）。
22. 依不良事件嚴重度分級表，具有第三級以上之實驗室檢驗值異常，但下列項目不在此限：
- 尿液分析（例如：蛋白尿）
- 血尿
- 膿尿
- 尿液圓柱體
- 因紅斑性狼瘡腎炎引發低白蛋白血症。
- 因 warfarin 治療所引起之穩定凝血酶原時間 (PT) 第 3 級異常。
- 因狼瘡性抗凝血因子所引起，且與肝臟疾病或抗凝血治療無關之穩定部分凝血酶原時間 (PTT) 第 3 級異常。
- 因狼瘡性肝炎所引起，且與酒精性肝病、控制不良之糖尿病或病毒性肝炎無關之穩定γ-麩胺醯轉移酶 (GGT) 第 3 級數值上升。若與上述疾病有關，則 ALT 及／或 AST 之任何異常必須為第 2 級以下。
- 穩定第 3 級中性球低下症或穩定白血球數量第 3 級異常［根據排除條件第 3 項，若接受 CYC 的受試者出現第 3 級或第 4 級之白血球異常，將不得參與試驗］。請務必於實施誘導治療前，立即測量白血球數量。若無法取得誘導前白血球數量，則可採用誘導前 28 天內之白血球數值。
23. 具有嚴重自殺風險的受試者（包括最近 6 個月的任何自殺行為及／或最近 2 個月根據哥倫比亞自殺嚴重度量表 (C-SSRS) 判定，具有任何第 4 型或第 5 型自殺意念），且經試驗主持人判定具有重大自殺風險。